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Klinische Immunologie

Siehe auch Immunologie

Fieber

• Thermostat im Hypothalamus, zyrkadiene Rhytmen, Morgens 37.2, Nachmittags 37.7
• Hyperthermie: keine Erhöhung des Setpoints, exogene/endogene Wärmeproduktion, gefährlich, Therapie ist Kühlung
• Fieber ist Erhöhung des Setpoints, vorderer Hypothalamus, Prostaglandin E, infektiös/immunologisch/metabolisch/toxisch
  • Abwehrreaktion, erhöht Überlebensrate
• Entzündungsreaktion: Fieber, Allgemeinsymtpome, Hypotonie, Tachykardie, Tachypnoe, Akut-Phasen-Proteine (CRP, Ferritin, Fibrinogen), Leukozytose, Lingsverschiebung
• Stadium incrementi: Kältegefühl, Vasokonstriktion, Muskelzittern, Frösteln
• Stadium decremeti: Hitzegefühl, Vasodilatation, Schwitzen
• Messung: Axillär, oral (USA), rektal (Kinder), tympanisch (Spital)
  • Unterschiedliche Normwerte, meist 38.3 als Grenzwert für Fieber
• Untershciedliche Formen: Intermittierend, Remittierend, Continua, Periodisch
• Wichtiges Symptome von Krankheiten (auch nicht-infektiöse)
• B-Symptomatik: Unerklärliches Fieber, massiver Nachtschweiss, ungewollter Gewichtsverlust

Immundefekte

• Zeichen von Immundefekte: Rezidive/häufige Infektionen (Ohren, Sinus, Pneumonie, Abszesse), fehlschlagende AB-Therapie, Gedeihstörung, Persistierende Soor, familiär
• Angeborene Immundefekte (1:1000, Manifestation meist im frühen Kindesalter)
  • Angeborene Immunsystem
    • Septische Granulomatose (CGD): defekt der intrazelluläten Abtötung der Infekterreger, Defekt der NADPH-Oxidase (keine H2O2), Extrazelluläre Bakterien (Abszesse, Pneumonien, Sepsis)
      • Therapie: Stammzellentransplantation
    • Kongenitale Neutropenie
    • Leukozytenadhäsionsmangel-Syndrom
    • Komplementdefekte: genetische Defekte, schwere bakterielle Infektionen, SLE, Immunkomplexglomulonephritis, Angioödem
    • MBL-Defekte
    • Genetische Defekte der TLR-Zytokin-vermittelten Inflammation: Gene MyD88 oder IRAK4
  • Adaptives Immunsystem
    • Humoreale Defekte (B-Zelldefekte, 50%):
      • Agammglobulinämie (X-Chromosomal,AR)
      • Hypogammaglobulinämie (CVID, Hyper-IgM-Syndrom, selektive IgA-Defizienz, selektive IgG-Subklassen-Defizienz)
        • CVID: 1:10000, Mangel and IgG und IgA/IgM, Krankheitsbeginn meist nach 2J, schwache Impfantwort, rezidivierende Bakterielle Infekte (ORL), AIE (erhöhte Reizung)
          • Immunglobulin-Ersatztherapie, i.v. oder s.c.
        • Selektive IgA-Defizienz: 1:700, ähnlich wie CVID, mehr GIT
    • Zelluläre Defekte:
      • T-Zelldefekte (10%)
    • Kombinierte Defekte:
      • Schwere kombinierte Immundefekte (SCID): XR oder AR, Immunologische Dysregulation, < 2000 Lymphozyten/ul (bei Kinder)
        • Stammzelltransplantation als mögliche Therapie, so früh wie möglich
    • Störung der Immunregulation:
      • IPEX (FOXP3-Gen)
      • ALPS (eg Fas-Gen)
      • APECED (AIRE-Gen)
    • Komplexe Defekte mit Malformationen und Systemstörungen:
      • DiGeorge-Syndrom (Fehlen von Thymus/Nebenschilddrüse)
      • Wiskott-Aldrich-Syndrom
      • Chediak-Higashi-Syndrom
      • DNA-Reparatur-Defekte
      • Hyper-IgE-Syndrom: Trias (Ekzem, Haut Abszesse, Pneumonien), keine kausale Therapie, AB Prophylaxe
        • Auffällige Gesichtszüge: Prminente Stirn, weiter Augenabstand, breite Nasenwurzel, Milde Prognathie, Gesichtsasymmetrie, Kraniosynostose
      • kongenitale Asplenie
• Erworbene Immundefekte
  • HIV/AIDS
  • Andere: Immunsuppressiva, Radio, Chemo, Malignome, Unterernährung, DM, Leberzellinsuffizienz, Splenektomie

Systemischer Lupus Erythematodes

• Siehe auch Bewegungsapparat#Kollagenosen
• Systemische AIE, 90% Frauen im gebährfähigen Alter
• RF: Genetisch, Umweltfaktoren (UV, Infektionen (CMV/EBV, Mimikry)), Immunologische Faktoren (AAK, Immunkomplexe, Komplementaktivierung, IFNa)
• Formen: kutaner LE, SLE, medi. SLE, sek. SLE bei Kollagenosen, neonataler LE
• Allgemeinsymptome (95%, Mudügkeit, Fieber), Bewegungsapparat (95%, Arthralgie, Myalgien, Polyarthritis), Blut (85%, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Splenomegalie), Haut/Mukosa (80%, Photosensitivität, Schmetterlingserythem, Aphten, Alopezie, diskoides Erythem), Nervensystem (60%), Herz/Lunge (60%), Niere (40%), GIT (40%)
• Antinukleäre Antikörper (ANA):
  • AAK gegen Zellkernbestandteile, viele Unterschiedliche, unterschiedliche Muster in der indirekte IF
  • SLE, Medi. SLE, Sjögren, Mischkollagenose, Polymyositis/Dermatomyositis, Sklerodermie, systemische Sklerose, AI-Hepatitis, PBC
  • Anti-dsDNA -> SLE (typisch!)
  • Anti-Histon -> SLE, medi. SLE
  • Anti-SS-A (Ro) -> Sjögren, SLE
  • Anti-SS-B (La) -> Sjögren, SLE
  • Anti-Sm -> SLE
  • Anti-U1-RNP -> SLE, MCTD
  • Anti-Scl-70 -> Sklerodermine, selten SLE
  • Anti-Zentromer -> systemische Sklerose, PBC
  • Anti-Jo-1 -> Polymyositis/Dermatomyositis, andere
• Therapie: Milde Immunsupression, zunehmend mit Schwere
• LE-spezifische Hautveränderungen:
  • Akuter kutaner LE (= SLE): Schmetterlingserythem, makulo-papulöse Exantheme an Brust und Rücken, keratotische Plaques an der Dorsalseite der Finger
  • Subakuter kutaner LE (=SCLE): rote schuppige Plaques häufig an sonnenexponierten Stellen (Photosensitivität)
  • Chronisch (diskoider) kutaner LE (= Diskoidaler LE = DLE): diskoide schuppende rote Plaques mit zentraler Atrophie (oft in Gesicht, Schleimhautbefall auch möglich)
  • Häufigste von LE unabhängige Hautveränderungen bei Patienten mit LE: Rosacea (Pusteln, evtl auch über Nasenrücken)

Sklerodermie und Myositiden

• Gehören zu den Kollagenosen
• Sklerodermie = Systemische Skerose: Fibrotische Erkrankung der Haut und der inneren Organe mit Gefässveränderungen
  • Frauen, 40J, 1:100000, Zusammenspiel zwischen vaskulären Veränderungen und Profibrotische Zytokine (-> Aktivierung von Fibroblasten, Synthese und Akkumulation von ECM)
  • ANA (Anti-centromer, anti-Scl-70, Anti-RNA-Polymerase-III)
  • Symptome:
    • Ödematöses Frühstadium (geschwollene Finger, kein Ödem, nicht eindrückbar), Fibrose von Distal nach Proximal, Sekundäre Gelenkontrakturen, tw Pigmentierungsstörung
    • Gesichsthaut: frühbeteiligung, reduzierte Mundöffnung, Tabaksbeutelmund, Verkürzte Zungenbändchen
    • Verkalkungen der Haut (Calcinosis cutis), Ulzera wegen Durchblutungsstörungen (Finger), tw Nekrosen, Teleangieaktisien (Erweiterung kleinster Gefässe, Kosmetisch)
    • Raynaud: klassisches Frühstadium, anfallsartig (<20min), tricolor Phänomen, 4% Prävalenz bei Gesunden, über 90% bei SSc
      • Immer abklären: AAK, Kapillarmikroskopie, Sklerodermie unwahrscheinlich falls beide Tests negativ)
    • Nagelfalz-Kapillarmikroskopie: frühdiagnostik, Mikroangiopathe (Verminderung der Dichte, Riesenkapillaren, Bizarre Formen, Avaskuläre Felder)
    • Befall innerer Organ:
      • GIT: Motilitätsstörungen, Reflux, Stuhlinkontinenz
      • Lunge: Basale Lungenfibrose, Prognostisch wichtig, Pulmonal-arterielle Hypertonie (schlechte Prognose)
      • Niere: Akute renale Krise (spezifisch für SSc), Nierenversagen, Notfall
      • Muskel (Myositis), Gelenke (Arthritiden), Herz (Perikarditis, Rhythmusstörungen)
  • Formen:
    • Lokalisierte Sklerodermie = Zirkumskripte Sklerodermie -> Dermatologie
      • Morphea (54%): lokalisierte vs generalisierte Form (Panmorphea)
      • Lineäre Sklerodermie (46%): Bandförmig ("en coup de sabre") -> Kann Verformungen ervorrufen
    • Systemisch Sklerose
      • ACR-Kriterien: Symmetrische Sklerodermie proximal der Metakarpophalagealgelenke oder 2 von Nebenkritereien (Skerodaktylie, Grübchenförmige Narben, der distalen Finger, bilaterale basale Lungenfibrose)
      • Limitiert (Anti-Centromer): Hautbefall, distal Ellbogen, Raynaud, Sklerodaktylie, Akrosklerose, CREST-Syndrom (Calcinose, Raynaud, Esophagus-Dysmotilität, Sklerodaktylie, Teleangiekatesen)
      • Diffus (ANA, Anti-Scl): Hautfibrose, proximal Ellbogen, befällt häufiger innere Organe, rasch progredient, Stammbetont, zusätzlich Störungen (Haare, Pigemente)
  • Therapie: gegen Fibrose keine gesicherte Therapie, Immunsuppressiva bei entzündlichem Frühstadium der diffusen Typs, Spez. Therapie für Organmanifestationen
• Polymyositis, Dermatomyositis (falls Haut betroffen)
  • Frauen, 4:1'000'000
  • Klassifikationkriterien (Abweichungen möglich): Symmetrische proximale Muskelschwäche, Myositis (Biopsie), Muskelenzyme erhöht, EMG-Veränderungen, Typische Hautmanifestationen
  • Formen: Adulte Polymyositis/Dermatomyositis, Myositis im Kindesalter, Overlap Kollagenosen, Myositis bei Tumore
  • Symptome:
    • Muskelschwäche: Leitsymptom, proximal, symmetrisch, "Aufstehen vom Stuhl", "Haare kämmen", "Treppen steigen", -> Rohlstuhl
    • Muskelschmerzen (seltener, Muskelkateähnlich, Tage-Monate), AS, lanjähriger Verlauf (-> Muskelatrophie)
    • Schwere Verläufe (sehr untershc.): Nackenflexoren, proximale Dysphagie, Heiserkeit, Myokarditis (oft betroffen aber selten relevant), Atemhilfsmuskulatur
  • Labor: Muskelenzyme (CK, Myoglobin, AST, ALT, LDH, Aldolase), Entzündungsparameter (BSR, CRP), AAK (ANA, Anti Jo-1, Anti Mi-2 (Dermatomyositis))
  • Untersuchungen: Standardisierte Muskelkrafttest, MRI mit "patchy" Läsionen von KM, EMG, Muskelbiopsie
  • Hautbefall bei Dermatomyositis:
    • Gottron's Papeln (Pathogmonisch, MCP, PIP, DIP), Gottron's Zeichen (Pathogmonisch, Streckseite anderer Gelenke)
    • Heliotropes Erythem (Charakteristisch, Gesicht, Augenlieder), Photosensitivität (Charakteristisch, Schal-Zeichen, V-Zeichen)
    • Calcinosis cutis (v.a. bei juvenilen Fälle), Kapillarmikroskopie gleich wie Sklerodermie, Poikiloderma atrophicans vasculare
    • Es gibt auch eine Amyopatische DM: Hautveränderungen ohne Muskelbefall (>2 J)
  • Lungenbefall: Dyspnoe, Alveolitis, interstitielle Fibrose, Restriktion
  • Weitere Beteiligungen: Arthralgien, Rhythmusstörungen, HI, GIT-Motilitätsstörungen, Raynaud, Vaskulitis
  • Vorallem Dermatomyositis ist Tumor-assoziert (bis zu 50%): Gynäkologische, Lunge, Lymphome
  • Therapie: Kortikosteroide, andere Immunsuppressiva, Hydoxychloroquin (Dermatomyositis), evtl Intravenöse Immunglobuline, Physio, gute Verlaufskontrolle

Fiebersyndrome und Autoinflammatorisch Krankheiten

• FUO (Fever of unknown origin)
  • Körpertemperatur > 38.3, über 3 Woche, keine Diagnose, min 1 Woche stationär im Spital
  • Ursachen
    • Infektionen
    • Nicht-Infektiöse, etnzündliche Erkrankung: adulter Morbus Still, Kollagenose, RA, Vaskulitiden, Sarkoidaose, autoinflammatorische Syndrom
    • Malignome
    • Medikamente
• Adulter Morbus Still: zwei krankheitgipfel (16-26 und 30-48), häufiger in Asien, Genetik und immunologische Faktoren (IL-18, IL-1b, TNF, IL-6, Makrophagen, Histozyten)
  • Fieber (immer), Myalgien, Arthralgien, Arthritiden, Exanthem, Lymphadenopathie, Halsschmerzen, AK negativ, neutrophilie, erhöhung der Leberwerte, BSG, CRP, Ferritin
  • Glukokortikoide, andere Immunsupressiva
• Sarkoidose: systemische entzündliche Erkrankung, nicht-verkäsende Granulome, <40J
  • Tw asymptomatisch, Lymphadenpathie, interstitielle Lungenerkrankung, Leberbeteiligung, Erythema nodosum (pingpong-ball gross, Schmerzhaft), anteriore Uveitis, ..., Löfgren-Syndrom (bessere Prognose)
  • Diagnose: Anamnese, Klinik, Blutchemie (Etnzündungsparameter, Ausschluss, keine AK), Thorax Rx
  • Stadien (Lunge): hiläre Adenopathie (I), hiläre Adenopathie mit Lungeninfiltrate (II), Lungeninfiltrate ohne Adenopathie (III), fibrotische umbau (IV)
  • Schlechte Prognose falls späte Erkrankung, dunkle Hautfarbe, lange Symptomatisch, Splenomegalie, starker Lungenbefall
  • Therapie: expektativ, schwerer befall -> Glukokortikoide, TNF-blocker, MTX, AZA
• Autoinflammatorisches Syndrom (incl fam. Mittelmeer Fieber)
  • Überraktion der Entzündungsreaktion, keine AAK, keine autoreaktive T-Zellen, Mutation im MEFV-Gen (kodiert für Pyrin welches Inflammasom unterdrückt), AR
  • Fieber während 12-72h + Serositis (95%), Arthritis (50%), Erysipel (10%), Kopfschmerzen, Myalgien, Skrotalschmerz
  • Leukozytose, BSG, CRP
  • Komplikationen: Amyloidose (50% falls nicht behandelt)
  • Therapie: Colchicin

Transplantationsimmunologie

• Autolog vs Syngen vs Allogen vs Xenogen
• Solide Organe (Niere, Pankreas, Leber, Herz, Lunge, ...), Bluttransfusion, Knochenmarktransplantation
• Anfangs nur Steroide, Ermöglichung durch Azathioprin, Starke Verbesserung durch Cyclosporin (1983)
• Abstossung: meist als Antowrt gegen Allo-MHC-Moleküle
  • Hyperakut: Ohne Sensibilisierung
  • Akut: Sensibilisierung, Humorale und Zelluläre Antwort
  • Chronich: Am häufigsten, langsam, low-grade Entzündung, Fibrosierung
• MHC: 2 Allele, T-Zellen sind auf diese getrimmt
  • Klasse I (A,B,C)
  • Klasse II (DR,DQ,DP)
  • Transplantat-Verträglichkeit: wieviel der 12 HLA-Allele sind gleich
    • Zusätzlich auch Blutgruppe, Identifikation von Panel-Reaktiven-AK und von Donor-Spezifischen-AK (Hyperakut Reaktion)
• Erhöhte Sensibilisierung auf Alloantigene: SS, Transfusionen, Vorherige Transplantation, Stimulation des Immunsystems (AIE, Impfung, Infektion)
• Zusätzlich erhöhte Abstossung bei Jungen Empfänger und Alten Spender, bei erhöhter Ischämiezeit oder bei schlechter Kompliance

Exantheme und Arzenimittelallergien

• Exanthem = Ausschlag (nicht chronisch)
  • Anfallsweise auftretend, oft generalisisiert, Haut und Schleimhaut (Enanthem)
  • Formen:
    • Makulös: fleckförmig
    • Makulopapulös: knotig-fleckig (erhaben)
    • Urtikariell: quadelförmig
    • Vesikulös: bläschen
    • Lechnoid: plaque-artig
  • Aetiologien:
    • Infektiös: eg Röteln, Masern, Adenovirus, Varizellen, denke an STD (eg Lues),
    • Allergisch
    • Medikamentös
    • Unklare Genese
• Arzneimittelexanthem (AME)
  • 94% aller Hautreaktionen, > 30% AB (Aminopenizilline, Trimetoprim, Sulfonamide, Cephalosporine, Makrolide, Penizillin G, ...), Muskelrelaxatien, Heparinpräparate, Insuline
    • Meist nur auf einzelne Gruppen (Kreuzreaktivitäten, nicht auf "Alle"), mögliche Desensibilisierung bei Allergien (Typ-I-Reaktionen, nur bei Dauergabe)
  • Oft Palmo-plantar
  • Fixes toxisches AME: Schmerzen, tw bullöse Form
  • Kokarden (Zielscheibenförmig): sehr spezifisch
  • Erythema exsudativa multiforme: minor-Typ ohne Schleimhaut Beteiligung (oft postherpetisch), major-Typ mit SH-Beteiligung (Hospitalisierung)
  • Toxisch-epidermale Nekrolyse: sehr gefährlich, Apoptose von Keratinozyten, Nikosky-Phänome (abstreifbare Haut), Hospitalisation
    • Scorten-Score: Alter, neoplsaie, Tachykardie, Fläche der Abstreifbaren Haut, Serum Urea, Serum Glukose, Bikarbonat
  • Zusätzliche tw noch Angioödem (je nach lokalisation auch gefählrich)
  • Hautiopsie neben Pappeln
  • DRESS (Drug-related Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms): Bluteosinophilie, Leberbeteiligung, bis 60% der AME
    • Sulfonamide, Antimalarika, Betalaktam-AB, Antiepileptika
  • Zeitanamnese wichtig, AME meist erst nach 5-14 T (Therapie evtl weiterführen), bei Allergien 1-2 T (Therapie stop)
  • Tests:
    • Prick-Test (Achtung bei hoch-sensitiven Menschen)
    • CAP-FEIA (RAST): Nachweis von zirkulierenden spez. IgE (hauptsächlich für Penicillin)
    • Lymphozytenstimulationstest: eher schlecht
    • Flow-CAST: Nachweis der Leukotrienfreisetzung in Erprobung (eher kompliziert)

Infektiologie und Mikrobiologie

Bakteriämie, SIRS, Sepsis

• Erregernachweis direkt (Mikrosk., Kultur, Antigennachweis, Molekulargen., Kolonisation vs Infektion) oder indirekt (Serologie, akut vs chronisch vs abgeheilt)
  • Blutkulturen: immer mehrere, falls alle pos. verdacht auf intravaskulärer Infekt
• Oberflächen Kolonisation (oft vorhanden), eindringen der Erreger, Lokale Infektion, Bakteriämie, Dissemination
  • Septische Metastasen: Haut, Gehirn, Niere, Endokard, Lunge, Knochen, Subkutanegewebe, Gelenke, Meninge, Peritoneum
• Bakteriämie: lebende Bakterien im Blut (nachgewiesen), relativ natürlich während Infektion, falls länger Anzeichen für schwere Infektion
  • 10% der Blutkulturen sind positiv, nosokomial 10-30% Letalität, 10% aller Todesfälle
  • Ursache:
    • Intravaskuläre Infektion: infektiöse Endokarditis, mykotische Aneurysmen (pilzförmig, Schädigung der Arterienwand), septische Thrombose (oft verpasst), Katheterinfektion
    • Extravaskuläre Infektion: Organische Infektion mit Blutinvasion (Respirationstrakt, Harnwege, Abdomen, Haut- und Weichteil, Wunden), Bakteriämie abhängig von Menge und Invasivität
  • Formen:
    • Transient: wenige Minuten, Zahneingriffe, Endoskopien, häufig
    • Kontinuirlich: Blutkulturen über Stunden positiv, Endokarditis, mykotisches Aneurysma, Katheterinfektion
    • Intemittierende: unregelmässiges gelangen in Blut, Pneumonie, Pyelonephritis, Gallenwegsinfektionen, Intraabdominale Abszesse
• SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome
  • Antwort auf infektöse oder nicht-infektiöse Ursachen (Pankreatitis, Vernrennungen, Trauma)
  • Min 2 von:
    • Temperatur (>38, < 36)
    • HF > 90
    • AF > 20 oder PaCO2 < 4.3
    • Leukozyten > 12'000 oder < 4'000 oder 10% bandförmig
  • Sehr Sensitiv aber sehr unspezifisch ggü gefähliche Zustände, fast jeder Patient hat SIRS
• Sepsis
  • SIRS + Infektion (mikrobiologisch oder klinisch)
  • Physiologische Konsequent einer schweren Infektion
  • Klinik: Fieber, Hypothermie, Frösteln, Schüttelfrost, Tachypnoe, Hautläsionen, Bewusstseinsänderungen, Leukozytose
    • Hautmanifestationen: Splitterförmige subunguale Blutungen, Oslter Knötchen (palpierbar), kleiner Hämorrhagischer Infarkt, Janeway Läsionen, Petechien
  • Komplikationen: Hypotension, Blutungen, DIC, Linksverschiebung, Eosinopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Organversagen, septische Metastasen
  • RF: Patientenfaktor, Chirurgie, Genetik, Iatrogen, Spital, Epidemiologie
  • Schwere Sepsis: Sepsis + Organdysfunktion (Hypotension (<90 mmHg, -40mmHg, oder mittl. art. Druck < 60mmHg) oder Hypoperfusion (Laktatazidose, Oligurie, Bewusstseinveränderung))
  • Septischer Schock: Schwere Sepsis + arterielle Hypotension trotz adequater Flüssigkeitszufuhr
  • Pathogenese: Entzündungsmediatoren -> Hypothalamus/Endothelzellen/Gefässwand -> Hypoxämie
    • Zytokine (eg TNFa), Interleukine, Chemokine, Interferone, Colony-Stimulation Factors (CSF)
    • GGW zwischen hyperaktivierung (->Sepsis) und hypoaktivierung wichtig
  • Häufige Erreger:
    • Gram positiv (45%): Staph. aureus oder epidermidis, orale Strept, Strept pyogenes, Pneumokokken, Enterokokken, Strept. bovis, clostridium perfringens
    • Gram negativ (40%, hauptsächlich aus GIT): E. coli, Pseudomona aer., Klebsiellen, Enterobacter spp., Proteus spp., Bacteroides spp., Salmonella spp.
  • Bakterielle Komponenten (PAMPs): Erkennung vorallem auf Leukozyten (eg durch den TLR oder CD14)
    • Zellwandstrukturen: Endotoxin (G-), Peptidogylkane, Lipoteichosäure (G+)
    • Porenbildende Exotoxine: a-Hämolysin, Streptolysin-O, E. coli Hämolysin
    • Superantigene: Toxic Shock Syndrom Toxin 1, Enterotoxin, PSE (pyrogenes Streptokokken-Exotoxine)
    • Enzyme: Proteasen, Phospholipase C
  • Therapie: Kontrolle des Infektfokus, Kreislaufunterstützung, Atemunterstützung, evtl Steroide, evtl aktiviertes Protein C, evtl Nierenersatzverfahren
    • So schnell wie möglich mit empirischer Therapie anfangen (Epidemiologie abhängig), sobald Diagnose gezielt
      • Community: Amoxycillin-Clavulansäure +- Aminglykosid
      • Nosokomial/Immunkompromiert: oft Resistenz Problem, Breitspektrum AB
• Meningitis: oft bei Kleinkinder, disseminerte intravasale Gerinnung, Schock, bei Verdacht -> Rocephin
• Immundefizente Menschen:
  • Neutropenie: RF für Infektionen ab < 500 Neutrophile/ul (+ Dauer), Neutropenie + Fieber -> AB
    • Zusätzliche Infektionen durch opportunische Erreger (auch Herpes, Candida, Aspergillus)

Infektionen von Fremdmaterial

• Implantate (eg Ventrikelshunt, Herzklappen, Prothesen, Stents, Osetosynthesematerial) oder Fremdkörper mit Verbindung zur Aussenwelt (v. Kathether, Blasenkatheter, Drainage, ...)
• Infekt wahrsch. 1-4%, hoch bei Ventrikelshunt
• Rifampicin kann Biofilme penetrieren
• Faktoren: Beschaffenheit der Oberfläche, bakterielle Adhärenzfaktoren
  • Höhere Anfälligkeit bei beschädigten Oberflächen (eg nicht-bakterielle thrombotische Endokarditis)
  • Adhärenzfaktoren: Clumping-factor, Koagulase, Fibronectin binding protein
    • Gute Adhäsion: Enterokokken > Streptocuccus viridans > SA > Staph. epidermidis > Pseudomonas aer.
• Biofilm: strukturierte Gemeinschaft von Bakterien, selbstproduziert Polymatrix, aud innerten Oberfläche oder lebendem Gewebe
  • Ermöglichung von Interaktion (Nutrition, Signalaustausch)
  • Verminderte Empfindlichkeit ggü AB, verminderte Exposition ggü IS, untersch. Mikrohabitate, angepasste biologische Eigenschaften im Biofilm
• Erregerspektrum: Normalflora + Exogen + septische Metastasen
  • Gelenksprothesen: staph. epodemidis/aureus, peptostreptococcus spp, Streptokokken, Proprionibacterium acnes
  • Vaskuläre Grafts: staph. epodemidis/aureus, bacteroides, Prevotella
  • Ventrikelshunts: staph. epodemidis/aureus, coryneforme Bakterien
  • Herzklappen: staph. epodemidis/aureus, orale Streptokokken, Enterokokken
• I.v. Katherer: Hautkeime (staph. epodemidis/aureus sehr oft), tw gerötet um Katheter Eintrittsstelle, tw eitrig, Kulturen der Katheterspitze
  • Therapie: Entfernung, Erregerspez.
• Blasenkatheter: Darmkeime (e. coli, Enterokokken, Candida, Pseudomonaden)
• Gelenkrsprotheseninfektion:
  • Symptome: Gelenksschmerzen, Fieber, periartikuläre Schwellung, Wundinfektion/kutane Fistel
  • Komplikationen: Prothesenlockerung, Bakteriämie
  • Früh (oft aggressive Hautkeime, SA) vs verzögerte (langsame Hautkeime, Staph. Corynebacterium, Proprionibacterium) vs spät (SA am häufigsten)
  • Streuherde: Haut/Weichteile (48%), Zähne (14%), Harnwege (14%), Atemwege (14%)
  • Therapie: oft Ausbau, nicht-operativ nur falls sehr frühzeitig und gezielt, Kombinationstherapie oft mit Rifampicin (nie allein, sehr rasche Resistenzentwicklung)

Zeckenassozierte Infektionen

• Je nach land untersch. krankheiten möglich
• Zecken: Stich, mit Pincette wegziehen, falls Rest drin bleibt kommt er oft von selber raus
• Lyme Borreliose
  • 20-50% der Zecken in CH sind infisziert, ~1% Ansteckungsgefahr bei Zeckenstich, meist persistierend falls unbehandelt
  • Erythema Migrans = klinische Diagnose, oftmals Serologie noch unauffällig
  • Borrelia spp., 30 versch. immunogene Proteine incl. 3 Oberflächenproteine (Osp A-C)
  • Borrelia burgdorferi sensu lato
    • B burgdorferi senus stricto: USA (Europa), häufiger Athritis
    • B afzelii: Eurasien, häufiger kutane Manifestationen, milder
    • B garinii: Eurasien, häufiger serologische Manifestationen
  • Stadien (Monate)
    • I (0-1): Erythema migrans (70%), oft ein Läsion, oft milde Allgemeinsymptome, tw regionäre Lymphadenitis
    • II (1-6): Sekundäre Hautläsionen, neurologische/muskuloskeletale/kardiale Manifestation, Allgemeinsymptome, tw generalisierte Lymphadenopathie
      • Meningitis, Fazialisparese, Kraniale Neuritis, Radikuloneuritis, wandernde muskulpskeletalle Schmerzen, Arthritis Attacken (oft Knie), AV-Block
    • III (6-...): Acrodermatitis chronica atrophicans, Arthritis (länger, chronisch, vorallem mono in grossen Gelenke), Enzephalopathie, Polyneuropathie, Leukoenzephalitis
  • Diagnose: Anamnese + Klinik oft genug
    • Zusätzlich: Serologie (Suchtest sensitiv, Immunoblot spez., tw Kreuzreaktionen), PCR (Gelenkflüssigkeit), keine Kulturen
  • Therapie: unterschiedliche AB möglich (Amoxicillin, Doxycyclin, Cefuroxim, Ceftriaxon), lang
    • Prognose gut bei früher Therapie, Symptome tw bis zu 6 mo länger
• Erlichiose: Intrazelluläre Bakterien, AS, leicht Hepatitis, Befall von Monozyten oder Granulozyten (Anaplasma chaffeensis (USA) oder phagocytophila (EU))
• FSME: Fieber, AS, tw zweigipfliger Verlauf, Meningoencephalitis, definierte Endemiegebiet, schlechte Prognose, Kinder werden weniger Krank, Impfung
  • Ansteckungsgefahr in Endemiegebiet 1:100 bei Stich
• Babesiose: Intraerythrozytäre Protozoen, Babesia divergens (EU, oft bei splenektomierte Patienten), fieberhaftes krankheitsbild, Anämie
• Andere Erreger: Rickettsia helvetica, Neoehrlichichia mikurensis
• Doppelinfektion nach Zeckenstich möglich

Fieber bei Tropenreisenden

• Meist ubiquitäre Erreger, öfters Nahrungsmittel, Freizeitaktivitäten, nicht immer zwingend mit Reise assoziert, auch nicht-infektiös, Medikamente, dencke auch an STD
• Problem der zunehmend Mobilität -> Verschleppung und Verbreitung von Krankheiten -> "Emerging Infections"
• Lebensbedrohliche Krankheiten: Malaria, Typhus, Hämorrhagisches Fieber, Amöbenabszess der Leber, Meningitis, Enzephalitis, Endokarditis, Diphterie, Tetanus, Rabies, Intoxikationen
• Malaria:
  • Immer suchen bei Fieber (+ Diarrhoe)
  • Typen: Falciparum (am gefährlichsten und Berechenbarsten, keine Schlafform), vivax, ovale, malariae
  • Unterschiedliche Formen incl Hypnozoiten (Schlafform in Leber -> Rezidive)
  • Klinik: unspezifisch, initial nicht zyklisch, Reisediarrhoe, Grippeähnlichesymptome (meist vor Fieber), starke Fieberanfälle
  • Diagnostik: Blutausstrich, Dicker Tropfen, Antigen-Schnelltest, Menge wichtig für Therapie (> 2% -> Hospitalisation)
  • Therapie vivax/ovale: Chloroquin, Primaquin für Hypnozoiten
  • Therapie falciparum: Mefloquin(Lariam)/Arthemter&Lumefantrin(Riamet)/Atovaquone&Proguanil(Malorone) falls leicht, sonst Chinin + Doxycyclin oder Clindamycin
  • Zunehmende Resistenz
  • Ultima ratio: Bluttransfusion
  • Prophylaxe -> regionale Empfehlungen
• Dengue:
  • Serologie: IgM schwach sensitiv (oft Kreuzreaktion), IgG sehr spezifisch (aber Konvertion tw spät)
  • Mensch als Reservoir, Vector (aedes aegypti, zunehmende Verbreitung), Tropen/Städte, Therapie symptomatisch, weltweit zunehmend
  • Starke Grippensymtpome, Magendarmbeschwerden, makulöpapulöses Exanthem, Petechien, Blutungen, Thrombozytopenie, Leukopenie
  • Komplikatione (hohe Letalität): Hämorrhagische Fieber, Dengue-Schock-Syndrom
• Amöben: Protozoen, entamoeba histlytica, Throphozoiten in Gewebe (eg Amoebenabszess, Metronidazol), Zysten im Darmlumen (Paromomycin, diloxanide furoate)
• Zeckenstiche: andere krnakheiten im Ausland, eg Ricketsia africae (Mittelmeer-Zeckenfleckfieber, oft "cluster" Stiche, milde Erkrankung, Eschar (nekrotisierende Hautläsion mit rotem Rand, "Tâche noire"))

Herpes Viren

• Spezialisiert auf Langzeitinfektionen des Menschen, Primoinfekt oft asymptomatisch, Latenz, tw Bläschen bildend, Reaktivierungen, Kontakttransmission (oral, genital)
• Herpes Simplex Typ 1(HSV-1, L: trigeminus Ganglien): Lippen, Finger, Haut
• Herpes Simplex Typ 2(HSV-2, L: sakrale Ganglien): Genitalien, Perianal
• Varicella-Zoster Virus (VZV, L: Neurone, dorsale Wurzeln): Thorax, Gesicht
• Zytomegalie-Virus (CMV, L: Monozyten/Lymphozyten/Epithel)
  • Hohe Prävalenz >50%, oft subklinisch ähnlich zu EBV, lebenslang latente oder persistierende Infektion
  • Bei immunsuprimierten stärkeres Krankheitsbild, Virämie, Malaise, Fieber, Lymph-/Thrombozytopenie, Organinvasiv (Chorioretinitis, Hepatitis, Pneumonitis, Oesophagus-Magenulcerosa, Kolitis, Polyradikulopathie
  • Erhöht Gefahr nach Organtransplatnation oder nach ungefilterten LkZ-haltige Blutprodukte, insb. bei D+/R-
• Epstein-Barr-Virus (EBV, L: B-Lymphozyten): Mononukleose, Pfeiferisches Drüsenfieber
  • IZ 4-6 wo, Fierber, Halsschmerzen, exsudative Tonsillopharyngitis (ähnlich Strept), Zervikale Lymphadenopathie, tw Spleno-/Hepatomegalie, mehrere Wochen dauernd, milder bei Kinder, seltene Neurologische Komplikationen
  • Blutbild mit lymphozytose mit atypische Formen ("large unidentified cells"), Monospot (Test mit heterophilen AK), Serologie
  • 15-20% sind oropharyngeale Langzeitträger
  • Mononukleose + Amoxycillin -> Arzenimittelexanthem
  • Assoziert mit Burkitt Lymphom (Tropen) und Nasopharyngealer karzinom (China), evtl Auslöser für multiple Sklerose
• Humanes Herpes Virus 6 (HHV-6, L: T-Lymphozyten): Exanthem subitum (Roseola infantum, Dreitagefieber)
• Humanes Herpes Virus 7 (HHV-7, L: T-Lymphozyten): Exanthem subitum (Roseola infantum, Dreitagefieber)
• Humanes Herpes Virus 8 (HHV-8, L: T/B-Lymphozyten): assoziert mit Karposisarkom
• Anti-Herpes Medikamente:
  • HSV: Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir
  • CMV: Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir

HIV Infektion

• 1981 entdeckt, Mortalität/Inzidenz hat sehr stark abgenommen, ab 1996 gute Therapie (3TC, Saquinavir, Ritonavir)
• 0.8% Prävalent, regional sehr unterschiedlich, etwa 1/4 auf ART (Weltweit, 1/2 wäre geeignet)
• Verlauf:
  • Akute Infektion: oft Grippenähnlich, CTL und AK steigen, Virus Peak
  • Asymptomatisch Infektion: kann lange dauern (bis 10 Jahre), sinkende CD4, steigende AK/Virus
  • Symptomatisch Infektion: AIDS, CD4 zu tief < 200, Dekompensation
• Survival ohne Therapie 50% nach 12J tot
• AIDS: HIV + Aids-definierende opportunistische Krankheiten
  • 50% innerhalb von 10 Jahre
• Start der ART abhängig von CD4/Viral-load (hat auch NW und ist teuer)
  • Unterschiedliche Angriffspunkte im Viralen Zyklus
  • Erwägen ab 500, empfehlen ab 350
  • Mit der Zeit oft Zuhname der Anzahl Medikamente (Therapie-Versagen)
  • Grundprinzip: 3 potente Medikamente die gut interagieren, wichtig gegen Resistenzen
  • Bei richtiger Therapie ist Viruslast innerhalb von 3 mo nicht mehr nachweisbar
  • Lebenslange Therapie (viren permanent in latentem Stadium -> Lymphgewebe), Oft Compliance Problem
  • Substanzgruppen
    • Entryinhibitoren (CCR5-Antagonisten)
    • Entryinhibitoren (Fusionsinhibitoren)
    • NtRTI (nukleotidische reverse Trankriptase Inhibitoren)
    • NRTI (nukleosidische reverse Trankriptase Inhibitoren): NW (Knochemarksdepression, Neuropathie, Pankreatitis, Abdominalbeschwerden, Latazidose)
    • NNRTI (nicht nukleosidische reverse Transkriptase Inhibitonren): NW (Exantheme, Hepatitis, Zentralnervös NW)
    • PI (Protease Inhibitoren): NW (GIT-Beschwerden, Hyperbilirubinämie, Nephrolithiasis, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, DM 2, Lipodystrophie)
    • Integrase Inhibitoren
  • Wichtige NW: Lipodystrophie (Atrophie, Akkumulation von viszeralem Fett), Hyperlipidämie, Glukose Intoleranz
    • Atherosklerose als grosses Problem
  • Komplizierte Medikamenten Interaktion (Ritonavir oft benutzt um Wirkung zu erhöhen wegen CYP450 3/4 Block, geringerer Effekt von Methadon)
  • Bei richtig supprimiertem Virus ist wahrscheinlichkeit zur Resistenz Entwicklung geringer (tiefe Zahl), Compliance wichtig
  • Heute relativ wenige Pillen (Kombo)
  • "Treatment for Prevention": Heute ist ein Patient unter antiretorviralen Therapie sexuell nicht inektiös
• Akute HIV Infektion: ASm Fieber, Angina-ähnlich, Stammbetontes makulopapulöses Exanthem, Aphten/Ulcera im Mund und Genital
  • "Aids-Test": AK-Test, meist erst nach 3 Mo, sehr spezifisch
  • "Kombo-Test": Antigen + AK Test, tw schon vor 3 Mo, aber noch nicht sicher
• Komplikationen bei HIV Infektion
  • Zelluläre Immundeffizienz ab 200 CD4/ul
  • CDC Klassifikation: A-B-C je nach Infekt (C siehe unten, B eg Mundsoor oder orale Leukoplakie), 1-2-3 je nach CD4-Zahl (>500, >200, <200)
  • AIDS Infektionen und Malignome:
    • Candidiasis der bronche/Trachea/Lunge/Ösophagus, extrapulmonale Coccidioidomykose, extrapulmonal Kryptokokken, Kryptosporiden (chronische intestinal), Zytomegalievirus (breiter als Leber, Milz, LK), HIV-Encephalomathie, chronisch Herpes Simplex, extrapulmonale Histoplasmose, chronisch intestinale Isosporiasus, Mykobakterien, Pneumozystis Carinii (Pneumonie), Rezidivierende Pneumonie, progressive multifokale Leukoencephalopathie, Salmonellen Sepsis, Gehirn Toxoplasmose, Waisting Syndrom wegen HIV
    • Zervixkarzinom, Kaposisarkom, Lymphom (Burkitt, immunoblastisch oder primär im Gehirn)
  • 4 häufigsten akute lebensbedrohliche Infektionen
    • Pneumocystis carinii/jiroveci Pneumonie (Pilz): Husten, Fieber, Atemnot, erhöhtes LDH, Thorax Rx, Sputum, BAL, Cotrimoxazol
    • Zerebrale Toxoplasmose (Protozoo): fokale neur. Ausfälle, CT/MRI, keine Serologie, Sulfadiazin
    • Kryptokokkose (Pilz): unspezifisch, Fieber, kein Meningismus, Blut/Liquor, Amphotericin, Fluconazol
    • Zytomegalie Chorioretinitis: Sehstörungen, Fundoskopie
  • Tuberkulosis: nicht vergessen
  • Bartonella hendelae: Katzenkratz-Krankheit, bei Immundefiziente bazilläre Angiomatose (kutane Knötchen wegen Kapillaren Proliferation), Peliosis hepatitis (dillatierte Geäfsse und fokale Entzündung)
  • Progressive multifokale Leukoencephalopathie: meist durch Papovaviridae
  • Tw andere Erkrankungen je nach Region, eg Peniciullium marneffei Infektion in SE-Asien
  • Todesursache: AIDS (20%), Leber (v.a. bei HCV Co-Infektion), "normal"

Emerging Respiratorische Viren und Influenza

• MERS-CoV: Middle East Respiratory Corona Virus
  • Erstmals 06.2012, Saudi-Arabien, bis 2015 etwa 1000 Erkrankte, Mortalität um 40%, hohe nosokomiale Übertragungsrate
  • Schwere Pneumonie, parenchymatöse Lungenkrankheit, ARDS
• SARS: Severe Acute Respiratory Syndrom
  • Restmals 02.2003, Hongkong, erste Verbreitung (Singapore, Toronto, Vietnam), bis 2015 8000 Erkrankte, Mortalität um 10%
• Attack rate und Letalität je nach Erreger sehr unterschiedlich
• Influenza: A oder B
  • Zwei wichtige Oberflächenstrukturen Neuraminidase und Hämaglutinin, Genom in 8 Segmente
  • Husten, Malaise, Fieber, Plötzliches Auftretten, Frösteln, Kopfschmerzen, Appteitlosigkeit, Muskelschmerzen, Halsschmerzen, ...
  • Influenza-Pneumonie: oft zusammen mit Staph/Strept, mehr Husten, Dyspnoe, hohe Letalität ~ 30%
  • Virusnachweis oft zu spät für Therapie, keine Indikation für Serologie, Antigen Schnelltest Sensitivität sehr variable Sensitivität
  • Evolution mittels Punktmutationen oder Reassortierung (kombination von mehreren Viren)
  • Je nach Typ unterschiedliche Reservoir, Schweine exprimieren Rezeptoren für humane und aviäre Influentaviren (Trachea, "Mixing Vessels")
  • Pandemische Influenza: neues Virus in nicht-immune humane Population
  • Saisonale Influenza: interpandemisch, tw aus frühere Pandemien hervorgegangen, oft untersch. die zirkulieren
  • Schweinegrippe (nH1N1): 2009 pandemisch, Mexico, jetzt saisonal, triple kombination aus Vogel/Schweine/Humane-Grippe, nicht sehr aggressiv (Angst weil ähnlich zu 1918/1919)
  • Vogelgrippe (1997 H5N1, 2003 H5N1/H7N7, 2013 H7N9/H10N8): meist von Hühner, Fieber, Husten, Dyspnoe (macht schnell Pneumonie), Vögel sind sehr beweglich, bisher keine signifikante Mensch-zu-Mensch Transmission
  • Antivirale Therapie: Uncoating Hemmung (Amantadin, Rimantadin) oder Neuraminidasehemmer (Zanamivir, Oseltamivir)
    • Unterschiedliche effizienz, vorallem gut falls früh, evtl bei RF, evtl als Prophylaxe, Resistenzentwicklung
  • Prävention: Tröpfcheninfektion (1 meter?), Händedesinfektion, Masken, Handschuhe, Überschürzen
  • Impfung: jährlich untersch. wirksam, oft trivalent mit unterschiedlichen Antigenen
    • Risikogruppen, Medizinalpersonal, weiter bei Pandemie (wichtige Personen, Kinder)

Mikrobiologische Kulturen

• Steriles vs infisziertes Material (auch natürlicherweise Bakterien drin -> selektive suche, relation zur Normalflora wichtig)
  • Tw schwer züchtbare Erreger
• Entnahme einer Blutkultur: immer 2 Blutkulturflasche (1x aerob, 1x anaerob), insgesamt 2-3 (immer unterschiedliche Punktionsstelle), Hautdesinfektion, 5-10 ml pro Flasche
  • Entnahme möglichst vor AB-Therapie
  • Bei Kinder 1-3ml genug weil typischerweise höhere Bakterienkonzentrationen
  • Möglichst schnell in Labor, automatisierte Kultur, Subkultur/Gram, Identifikationzeit je nach Erreger (min 18h, Durchschnitt 2 T, bis mehrere Wochen)
  • Indikation: unklares Fieber, Leukozytose, Brucellose, Typhus, Endokarditis Verdacht, Pneumonie, Meningitis, Arthritis, Epiglottitis, Osteomyelitis, Abszesse innerer Organe
  • Hautkontamination: typisch SKN/Proprionibakterien/Corynebakterien, max 1/4 Proben
  • Fehler: AB-Gabe vor Entnahme, nur eine Blutkultur beim Erwachsenen, Kontaminante = Erreger, Unterlassen einer Fukussuche
  • Statistik: SKN (23%) > e. coli (16%) > Enterokokken (11%) > SA (10%) > Enterobacter/Citrbacter (7%) > Klebsiella (6%) > Vergr. Strept. (5%) > Candida (4%) > Pseudomonas (4%) > Proprionibakterien (2%) > Corynebakterien (1%) > Pneumokokken (1%) .....
• Gram Färbung: Gram positive Zellen haben viele Peptidoglycane in der Zellmambran -> Violett
• Koagulase Test: test mittels fibrinogenhaltigem Plasma -> Verklumpung wegen Koagulase (Aktivierung von Prothrombin)
  • Oft haben Koagulase-positive Bakterien auch zellwändige Proteine welche direkt mit Fibrinogen reagiere -> Clumping-Factor (viel schnellerer Nachweis)
  • Es gibt Bakterien die Clumping-Factor haben jedoch Koagulase-negativ wären (selten, eg S. lugdunensis)
  • Pathogene Staph meist positiv -> SA
• Katalase Test
  • Meist bei aeroben oder fakultativ aeroben Bakterien oder Pilzen, baut Peroxid zu Sauerstoff und Wasser ab -> Schäumen bei Zugabe
  • Staph meist positiv, Strept meist negativ
• Standard Agar
  • Schafblut
    • Hämolyse: a-Hämolyse (vergrünnend, nicht echte Hämolyse), b-Hämolyse (vollständige Hämolyse, Streptolysin, Hämolysezone), g-Hämolyse (keine Hämolyse)
    • Microaerophile (eg Campylobacter Jejuni, helicobacter cinaedi), anaerob (eg bacteroides fragilis)
  • MacConkey: selektivnährboden, vorallem gram-, Hemmung der gram+ durch Gallensalze/Kristallviolett, Lactose und Peptone (für nicht-Lactose-Fermenter)
    • Laktosefermenter färben sich rot
    • Ansrpuchsvolle GNS wachsen nicht auf MacConkey (meist nur sehr langsames Wachstum auf Blut): HACEK, Capnocytophaga canimorsus, Campylobacter fetus, Brucella
  • Kochblutagar: besser für Bakterien die nicht hämylysieren können (eg Haemophilus)
  • Kligler-Agar (TSI): Glukose + Lactose (in grösserer Konzentration), Schrägfläche hat O2 Zugang
    • Laktosefermeter färben alles gelb an: Escherichia, Klebsiellen und Proteus
    • Falls nur Glukosefermenter wird Schrägfläche wieder Rot (Ketonkörperabbau, aerob): Salmonellen, Yersinien und Shigellen
    • Non-fermenter (bleibt rot, evtl Schräglfäche leicht röter): Pseudomonas aeruginosa
    • Schwefelwasserstoffbildung führt zu schwarzem Niederschlag im unteren Bereich: Salmonellen (Stich), Proteus
    • Gasbildung (meist CO2) führt zu Bläschen/Risse: Escherichia

Antibiotikatherapie und Resistenzen

• Postantibiotischer Effekt: Wirkung hält an sogar wenn Spiegel zurück geht, AB in Erreger gebunden
• Effekt der 1. Dosis: oft höher, evtl Warten zwischen Dosisverabreichungen, weil gesunde schneller sterben (eg falls aktive Aufnahme der AB notwendig)
• Kalkulierte vs gezielte Therapie
• Reserveantibiotika, eg Carbapeneme, Vancomycin, Chloramphenicol, Colistin
• ResistenZ
  • Natürliche vs Erworbene Resistenz, "Fitness cost" von Resistenzen, tw tiefe Kosten oder andere Selektionmechanismen
    • Mutationen mit hohen Kosten tretten vorallem im zusammenhanf mit erworbenen Resistenzen auf, Primärresistenzen habe meist geringe Kosten
    • Fitness cost kann durch evolution auch wieder abgeschwächt werden
  • Resistenzentstehung: Plasmid-kodiert, intrinsisch, einzelne/Sequentielle Mutationen,
  • Resistenzmechanismen: Modifizierung des AB, Aufnahme, Zielstruktur
  • Massnahmen: Indikation, richtige Anwendung, nur auf Rezept, reduktion der Therapiedauer, Schutzimpfung, Hygienemassnahmen, Infektionsmanagement, Kombinationstherapien
• ESKAPE: Enterococcus faecium (eg Vancomycin), SA (eg Methicilin), Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa (eg Fluorchinolon), enterobacter spp

Retroviren

• Behüllt, ~100nm, Reverse Transkriptase (~80 pro Partikel), Protease, Integrase, +ssRNA (2 Kopien, 9-10kb)
• HIV
  • Hüllproteine: Trimer aus drei gp120/gp 41 Heterodimere, Bindet an CD4/CCR5 (Angriffspunkt von Eintrittsinhibitoren und Fusionsinhibitoren)
  • Unterschiedlicher Tropismus möglich:
    • CCR5 bei R5 Viren (Makrophagen)
    • CXCR4 bei X4 Viren (T-Zellen, Synzytium induzierend, seltene Transmission, oft erst spätere Umschaltung (in 50%))
    • Kombo möglich
  • Replikation: +RNA -> -DNA -> dsDNA -> mRNA/+RNA, kann komplex Bilden, tRNA^Lys3 als Primer (20 Stück im Viruspartikel)
    • Reverse Transkriptase kann gehemmt werden: Nukleosidische, Nukleotidsch, nicht-Nuckleosidisch
  • Bildung eines Pre-Integrationkomplex um Kernmembran zu überwinden (aktiver process der Integration)
  • Integration in Wirtsgenom, am ehesten dort wo hohe Transkriptionrate
  • Bildung von Viren nach Aktivierung der Wirtszellen (zufällig)
  • HIV Partikel können lange Zeit überlegen in Immunkomplexe oder in intrazellulären Reservoire von DZ/Makrophagen
  • 3 Leseraster + alternatives Splincing
  • Hilfsproteine:
    • Tat: notwendig für Transkription, entsteht aus erster multiple spliced mRNA und aktiviert Transkription
    • Rev: notwendig zur herstellung der single und unspliced mRNA (genomische RNA)
  • Zusammenbauen der Viruspartikel: Gag-pol Polyprotein im unreifen Partikel müssen durch virale Protease gespalten werden (-> PI)
  • CD4-Absterben wegen Hyperaktivierung
  • Viral Setpoint (Steady-state Phase in Mitte) hängt von vielen Faktoren ab (Wirt und Virus)
• HTLV: Human T-cell Leukemia virus (1-4), nur HTLV pathogen
  • Infisziert CD4-Zellen, Zell-assoziert (wird nur von Zelle zu Zelle übertragen)
  • Tax und Rex als regulatorische Proteine (Tax stimuliert Zellwachstum/Immortalisierung -> Onkogen)
  • Adutl T-Cell Leukemia/Lymphoma, HTLV-1 assoziert Myelopathie, Tropische Spastische Paraparese (selten, Schädigung des RM)
• Retroelemente - Provirus - Endogener Retrovirus
  • Provirus: Virus dass sich in DNA einbaut
  • Endogener Retrovirus: Virus dass sich in die DNA der Keimbahnzellen einbaut und somit an Nachkommen weiter gegeben wird
  • Retroelemente: Mobile Sequenzen, benötigen reverse Transkription für replikative Transposition (eigene oder fremde reverse Transkriptase), tw Retroviralen Ursprung
  • Humanes Genom:
    • LTR Retroelement (8%): tw aus Proviren (Integrierte Virus), hat sich über Zeit weiter angepasst (eg HERV), Gene werden gebraucht (eg Syncytin (env von HERV))
    • Non-LTR Retroelement (34%): meist poly-A
  • Ein paar Krankheiten sind warsch. auf Retroelemente zurückzuführen: Hämophilie, Brustkrebs, Zystische Fribrose
• HBV: Baltimore VII (DNA-Retrovirus), relaxed circular DNA, kovalente Bindung an reverse Transkriptase (- Strang)
  • Relativ spezieller Zyklus: dsDNA (inkomplett) -> reparatur in Zellkern -> transkription von pgRNA (+) -> kommt zusammen mit RT in Nukleosid -> RT
  • Werden meist nicht in DNA integriert, Protein-priming Mechanismus zur Initiation der DNA-Synthese
  • Drei Hüllprotein (S,M,L), Bindung an sodium taurocholate cotransporting polypeptide (vorallem auf Leberzellen), Endozytose
  • unterschiedliche Angriffspunkte für Medikamente
• Herpes Viren: grosse Familie, nicht nur auf Menschen spezialisiert, mehrere Subfamilien
  • Umhüllt, lineare dsDNA, Baltimore Gruppe I, gross, viele Gene, untersch. Oberflächenzucker (gC, gD, ...), toroidische Verpackung für DNA
  • Viele untersch Kombination von virale Glykoproteine und Zelloberflächemoleküle
  • Bindung -> Eintritt -> Uncoating -> Nukleokapsid wandert entlang MT -> eintritt in Kern -> zirkularisierung der linearen DNA -> cccDNA -> Concatemer (serie von Stücke) -> Procapsid Bildung im Nukleus -> Auschleusen und Maturierung
  • 3 Phasen der Protein exprimation: immediate early (Transkription), early (DNA Replikation), late (strukturelle Proteine
  • Oft auch latente Form
• Tumorviren:
  • Mechanismen: Aktivierung des Zellwachstums, Chromosome/Gen-Translokation, Blockierung von Tumorsupressorgene
    • Direkt durch Virus kodierte Protein
    • Indirekt durch Insertion in Wirts-DNA
  • HCV/HBV -> Hepatozelluläres Karzinom
  • EBV -> Burkitt's Lymphom (Translokation von myc)
  • Rous Sarcoma Virus: enthält virales Onkogen src
  • Häufiger Mechanismus: Unterdrückung von p53, Rb1 (HPV, EBV, HTLV, HCV, KSHV)

Pädiatrische Infektiologie

Exanthem Krankheiten beim Kind

• Masern (grosses Exanthem): Tröpfcheninfektion, Infektiosität 1-2 Tage vor Symptome bis 4 Tag nach Auftretten des Exanthems, schwere Krankheit, Immunsuppressivewirkung
  • Koplik Flecken (weisse Punkte in Mundschleimhaut), Komplikationen (Pneumonie, Enzephalitis, Subakute sklerosierende Panenzephalitits, Otitis Media)
  • Serologie, Impfung nach dem 1LJ (Schutz vor Mutter vorher)
• Röteln (mittleres Exanthem): Tröpfcheninfektion, Infektiosität 1 wo vor bis 1 wo nach Auftretten des Exanthems, Komplikationen (Arthritis, Arthralgie, Thrombozytopnische Purpura, Enzephalitis
• Humanes Herpesvirus 6/7 (poly Exanthem): fast jedes Kind irgendwann, oft Asymptotisch, tw Fieberkrämpfe (meist harmlos), Exanthem, Komplikationen (Enzephalitis, Meningitis)
• Ringelröteln (Parvovirus B19, ringel Exanthem): Erythema infectiosus, Virusausscheidung vor Erythema, Komplikationen (Aplastische Krise, Hydrops fetalis, Arthritis)
• Scharlach (Strept. A): Toxinbildung, feinamulöses Exanthem am Stamm, weisses Dreieck um Mund,
  • TRIAS: Fieber, Angina, typisches Exanthem
  • Rachen-/Tonsillenabstrich, Penicillin
  • Komplikationen: Abszesse, Otitis Media, Rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis, Erysipel (kriechende Infektion innerhalb Haut), Impetigo contagiosa
• Varizellen: Infektiös 1-2 Tage vor Exanthem bis alle Läsionen verkrustet, schwerer Erkrankung bei Adulten, Gürtelrose falls < 1LJ
  • Komplikationen: Pneumonie, Thrombopenie, sek. Bakteriell (Impetigo, Arthritis, Erysipel, Pneumonie, Hämorrhagische Varizellen, Toxic Schock Syndrom), Zerebelitis (vergeht), Eczema herpeticum (schwer)
  • Immunfluoreszenz/Serologie, Pudder gegen Juckreiz, Antivirale Behandlung bei Erwachsenen, Impung falls nicht vor Pubertät durchgemacht
  • Exanthem wie Sternenhimmel mit untersch. Grösse

Das Infektanfällige Kind

• Physiologisch zu gewissem Grade
  • Respiratorische Viren: Säugling (<11/Jahr, <5.5Mo/Jahr), Kleinkinder (<8/Jahr, <4Mo/Jahr), Schulkinder (<4/Jahr, <2Mo/Jahr)
    • Meist benigne Atemwegsersinfektionen, 1-2 Wo, Immunität gegen Re-Infektion, selten Komplikationen
  • Erhöhtem Infektanfälligkeit ggü bekapselte Bakterien (eg Haemophilus influenzae B, Pneumokokken): <2J, langsame Anti-Polysaccharid AK (keine T-Zellhilfe, Komplement Rezpetor ist noch nicht reif)
    • Invasive Erstinfektion, immunität gegen Reinfektion falls gleicher Serotyp, Komplikationen (Sepsis), Konjugatimpfung
• Anatomische Defekte: Mukoviszidose, Ziliendyskinesie
• Warnzeichen für mögliche Immundefekte
  • B-Zelldefekte: wiederkehrende Infekte (>= 2 Pneumonien/J, >= 2 Sinusitiden/J, >= 8 Otitiden, >= 2 invasive bakterielle Infekte), meist erst ab 3-6 Mo (mütterliche AK)
    • Labor: IgG/A/M, tiefe Impfantikörper
  • T-Zelldefekte: Infekte mit opportunist. Erregern (auch bei Lebendimpfung), Generalisierte Erytheme bei kleinen Säuglinge, Granulome, chron. Diarrhoe
    • Labor: Lymphozytopenie, Antigen-Stimulationstest
  • Phagozytendefekte: Rezid. Hautinfekte/LKN/Organabszesse, Therapie-resistente Infekte, Infekte mit Gedeihstörung
    • Labor: Neutrophilopenie, tiefe H2O2 Produktion

Antiinfektiöse Medikation in der Pädiatrie

• Kinetische Besonderheiten im Kindesalter:
  • Resorption: weniger Säure im GIT, verzögerte Mageneentleerung
  • Verteilung: grösseres Extrazelluläres Volumen
  • Metabolismus/renale Elimination: erst niedrig dann erhöht (ggü Erwachsenen)
    • Glukonidierung, Glyconkonjugation und tubuläre Sekretion erst nach ein paar Monate
• Einteilung der Altersgruppen (je nach dem anders geeigneter): NG/Säugling (1. LJ), Kleinkind (2-6), Kind (7-14), Erwachsene (>14)
• Dosierung von AB: Anpassung auf Körpergewicht + leicht mehr
  • Vorsicht: Vancomycin (leicht toxisch), Aminoglykoside (ototoxisch), Lincosamide (Clindamycin, mutagen), Metronidazol (mutagen)
  • KI: Tetracykline, Gyrase-Hemmer (Chondropathien, wird bei CF trotzdem gebraucht), Chloramphenicol, Folsäurehemmer
  • Workhorse: Makrolide
• Analgetika:
  • Paracetamol (bei Überdosierung abbau über CYP -> N-Acetyl-p-benzochinonimid, Antidot ist N-Acetylcystein) und Ibuprofen gut
  • Vermeide Aspirin (Reye-Syndrom: schädigung der Mitochondrien -> mehr Peroxisome -> Proliferation -> Fettleber -> Encephalopathie)

Systemerkrankungen und Stoffwechserkrankungen

• Organübergreifende Krankheiten die Grundstrukturen des Organismus und damit jedes Organs betreffen
• Am Anfang einer Systemkrankheit stehen oft einzene organspezifische Symptome im Vordergrund
• Immer Kombination von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren, Krankheit die Hauptsächlich genetisch bedingt sind sind seltener
• Konstitution: angeborene körperliche Verfassung
• Exposition: Ausgesetzsein ggü Umwelteinflüsse (eg Bergarbeiter, Passivrauchen), macht nich unbedingt krank
  • Kann vermieder werden in Gewissen Fälle, eg Phenylalanin bei Phenylketourie, Gluten bei Zöliakie, oder Sonenlicht bei Xeroderma pigmentosus
• Suszeptibilität (Empfänglichkeit/Anfäligkeit/Empfindlichkeit) vs Resistenz (Widerstandskraft) vs Immunität (Unempfindlichkeit/Unempfänglichkeit)
• Risiko heterozygot zu sein = 2*sqrt(Krankheitsrisiko)
  • Abweichung von dieser Regel möglich, eg Umwelteinfluss
  • Um Häufigkeiten über 1:100 zu erklären gibt es oft Heterozygotenvorteil (darunter zu kleiner Effekt auf Genpool)
  • Genetische Abklärung tw nicht so einfach (2 Allele)
• Mukopolysaccharidose:
  • Defekt sauerer Hydrolasen in Lysosomen, behinderter Abbau hochmolekulare Substanzen, Speicherung in allen Gewebe, frühe Manifestation
  • Röcheln wegen zu grosser Tonsillen (H: heller Hof schaumig transformierter Zellen) > Entfernen
  • Ganz viele genetisch distinkte Typen mit unterschiedlicher Klinik (Skelettdeformitäten, Korneatrübung, ZNS-Befall, Gefäss-/Herzbefall, Hepatosplenomegalie)
  • AR oder XR, vermehrt bei Türken
  • Therapie: Enzymersatztherapie je nach Typ, eg Elaprase (Recombinante Human a-L-Iduronidase)
    • Alternative: Gentransfer (noch nicht erfolgreich), Knochemarkstransplantation, Inhibitoren der Synthese von Speichersubstanzen
• Glykogenose: AR oder XR
  • Gestörten Abbau von Glykogen oder falscher zusammenbau (eg Amylopektin), Histologie: Nicht leere Vakuolisierung
  • Parenchymatöse und stoffwechsel aktive Organe wie Herz, Skelettmuskel oder Leber
  • Viele Typen, beeinflussen Organprädilektion und Zeitpunkt der Expression
    • Evtl bereit im frühen Kindesalter tödlich
  • Symptome: Wachstumsretardierung, Hepatomegalie, Hypoglykämie, Hyperlipidämie, Kardiomyopathie, Krampfneigung, Aszites, Muskelschwäche
• M Gaucher:
  • Häufigste lysosomalen Speicherkrankheit 1:160000, zu tiefe Aktivität der Beta-Glucocerebrosidase, Anreichrung von Glucocerebroside (Bestandteile der Erythrozyten ZM) in Makrophagen und Monozyten
  • Schwere der Manifestation abhängig vom Ort der Speicherung (retikulo-endotheliales System vs neuropathisch (befällt Gehirn, Tod im 1. LJ), je 1 AR Mutation)
  • PAS-Reaktion: Färbung von Kohlenhydrate (Glykogen, Cellulose, neutralen Mukopolysacchariden, Muko- und Glykoproteinen, Glykolipiden)
  • Therapie: Modifizierte Beta-Glucocerebrosidase die in Makrophagen aufgenommen wird
• Hämochromatose (= Primäre Siderose)
  • Häufig (theoretisch 1:400, tatsächlich 1:2500), AR, Heterozygotenvorteil, Mutation von HFE (regelt interaktion zwischen Transferrin und dessen Rezeptor, NFB in Kryptenzellen)
  • Vermehrte Eisen-Resorption im Darm, Manifestation abhängig von Geschlecht/Lebensstil/Heterozygotenprofil, meist auch andere Gene beteiligt (multifaktoriell)
  • Bronzefarbene Haut, DM, Leberzirrhose
  • Eisenfärbung der Leber mittels Berlinerblau
  • Sekundäre Siderose eg bei vielen Bluttransfusionen oder ineffizienter Erythropoese
• M Wilson: selten, vermindert Kupferausscheidung mit der Galle, Genfrequenz
  • Leber Histologie: Rhodanin färbt Kupfer, Orcein färbt Kupfer-bindedes Protein
• Zystische Fibrose: Therapieoptionen, Pränataldisgnostik
  • Sekrete sind zu Zäh wegen defektem Cl-Kanal (Wasser wird nicht mitgezogen)
  • Mekononiumileus, Duodenumprobleme, Lungenprobleme, Hypertrophie rechtes herz
  • Mutationen können mittels pränataldiagnostik gesucht werden, > 200 Mutationen, in Mitteleuropa 70% DF-508
  • Diagnostik: Mutationssuche + Morphologie (Biopsie)
  • Heterozygotenvorteil: möglicherweise höhere Überlebenschance bei Cholera
• Oxalose: Organprädilektion Niere, Therapieoptionen
  • Enzymdefekt im Abbau von Alanin in Leber (AGT gelangt nicht in Peroxisome) -> Auskristalisierung (Überall ausser Leber) -> Konkremente aus Oxalat, Riesenzellreaktion
  • Niereninsuffizienz im Kindesalter (seltener Herztod)
  • Therapie TPL von Niere und Leber, Diät (nur temporär)
• Zystinose: Organprädilektion Niere, Therapieoptionen
  • Defekt in allen Gewebe (Zystinosin fehlt in Lysosomalen Membran), Zystin akkumuliert in Lysosome (kann nicht ausgeschleust werden)
  • Therapie: Nierentransplantation
    • Alternative: Zysteamin (bindet an Cystin und shcleust dieses aus der Zelle)
• Marfan-Syndrom: Organprädilektion Bindegewebe, dominanter Erbgang
  • Mutation des Fibrillin-Genes, Ca 25-30% der Patienten mit Neumutation
  • Spanbreite grösser als Höhe, Hyperbeweglichkeit, Ektopische Linse, Cardivaskuläre Befunde (Mitralklappenprolaps, Aneurysmen), .......
• Osteogenesis imprefecta: Organprädilektion Bindegewebe, frühe Manifestation, dominanter Erbgang
• Diabetes
  • Mody-Diabetes (genetisch bedingt, 1%): genetische Defekte (beta-Zell-Funktion)
  • DM 2 (genetische Subszeptibilität und Ernährungssituation, 85%): Insulinresistenz mit relativem Insulimangel, Inselamyloidose
    • Sehr viele Gene die Rolle spielen, Beta-Zellzerstörung sekundär, begünstigt durch Umwelt (eg Inaktivität), erhöht bei bestimmten Populationen (Pima Indianer)
  • DM 1 (überwiegend exogener Einfluss, 15%): beta-Zell-Zerstörung, meist absolute Insulindefizienz
    • Disposition zu AIE, HLA-Allele Assoziation, Virusinfektion als möglicher Auslöser
    • Beta-Zell-Zerstörung tw schon sehr früh, Symptome erst bei > 90%, kann früh in Histologie erkannt werden
  • Andere spezifische Typen: genetische Defekte Insulinwirkung, Pankreatitis, Endokrinopathien, Medi, Infektionen, immunvermittelt, ...
  • Irreversible Zuckerablagerung in Gefässe (eg Auge, Niere), Bildung des AGE-Komplex (zusammen mit proteine) bei bleibender hoher Zuckerkonzentration
    • PAS-färbbar
• Hyperlipidämie: sehr viele untereschiedliche Formen, primär und sekundär
  • Hyperlipoproteinämie Typ 2a: häufigste dominante Erbkrankheit des Menschen, familiäre Hyperchole-sterinämie, fehlende LDL-Rezeptoren
  • Sekundäre Hyperlipidämie: bei anderen Grunderkrankungen (eg Hypothereose, nekrotisches Syndrom)
• Porphyrie: verschiedene Formen, genetisch bedingte und erworbene Störungen der Hämbiosynthese (8 versch. Enzyme), durch Umwelteinflüsse getriggert
  • Meist dominant: Zwischenprodukte sammenln sich an und sind toxisch, Blutbildung selten betroffen
    • Neuroviszerale Symptome
    • Können durch Licht aktiviert werden -> Photosensitivität ("Vampire")
    • Erhöhte Probleme bei Stimulation von Synthesewege (Umweilteinfluss)
  • Hepatische und erythropoetische Porphyrien
• Gicht: Subsezibilität, getriggert durch Umwelteinflüsse, Nachweismethodenn, Histologie
  • Familiär: Vermehrte endogene Harnsäuresynthese (Enzymdefekt, 1%) oder Störung der tubulären Harnsäuresekretion (99%)
  • Nicht-familiär:
    • Vermehrte endogene Harnsäurebildung: chronische myeloische Leukämie, Polycythämia vera, Osteomyelofibrose, sek. bei Lungen/Herz Erkrankungen, Hämolytische Anämie, G6P-Mangel, Zytostatische Therapie, Bestrahlung
    • Vermindere renale Harnsäureausscheidung: Nierenkrankheit, Ketoacidose, Faste, Entgleister DM, Hyperlatacidämien, Alkohol, G6P-Mangel, Medi, Vergiftung
• Ernährungsstörungen: Überernährung, verschiedene Formen der Unterernährung
  • Marasmus (aus äusseren Gründen, mangelnde Kalorien)
  • Kwashiorkor (aus äusseren Gründen, mangelende Proteine)
  • Kachexie (nicht beabsichtigt, von Innen, eg Hyperthereose/Malabsorption/Neoplasie)
  • Anorexie (Störung des Essverhaltens)
  • Überdosierung vorallem vei Fettlöslichen Vitamine (ADEK)
• Vitamenmangelzustände
  • Rachitis:
    • Vitamin-D-Mangel (mithilfe von Sonnenlicht synthetisiert oder von externer Zufuhr)
    • Knochenerweichung (Fehlende Verkalkung)
    • VitD-resistente Rachitis: Rezeptor fehlt
  • VitA-Mangel sehr oft
  • VitB-Mangel oft kombiniert (Dermatitis, Diarrhoe, Demenz)