Infekt und Immunologie

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Klinische Immunologie

Siehe auch Immunologie

Fieber

  • Thermostat im Hypothalamus, zyrkadiene Rhytmen, Morgens 37.2, Nachmittags 37.7
  • Hyperthermie: keine Erhöhung des Setpoints, exogene/endogene Wärmeproduktion, gefährlich, Therapie ist Kühlung
  • Fieber ist Erhöhung des Setpoints, vorderer Hypothalamus, Prostaglandin E, infektiös/immunologisch/metabolisch/toxisch
    • Abwehrreaktion, erhöht Überlebensrate
  • Entzündungsreaktion: Fieber, Allgemeinsymtpome, Hypotonie, Tachykardie, Tachypnoe, Akut-Phasen-Proteine (CRP, Ferritin, Fibrinogen), Leukozytose, Lingsverschiebung
  • Stadium incrementi: Kältegefühl, Vasokonstriktion, Muskelzittern, Frösteln
  • Stadium decremeti: Hitzegefühl, Vasodilatation, Schwitzen
  • Messung: Axillär, oral (USA), rektal (Kinder), tympanisch (Spital)
    • Unterschiedliche Normwerte, meist 38.3 als Grenzwert für Fieber
  • Untershciedliche Formen: Intermittierend, Remittierend, Continua, Periodisch
  • Wichtiges Symptome von Krankheiten (auch nicht-infektiöse)
  • B-Symptomatik: Unerklärliches Fieber, massiver Nachtschweiss, ungewollter Gewichtsverlust

Immundefekte

  • Zeichen von Immundefekte: Rezidive/häufige Infektionen (Ohren, Sinus, Pneumonie, Abszesse), fehlschlagende AB-Therapie, Gedeihstörung, Persistierende Soor, familiär
  • Angeborene Immundefekte (1:1000, Manifestation meist im frühen Kindesalter)
    • Angeborene Immunsystem
      • Septische Granulomatose (CGD): defekt der intrazelluläten Abtötung der Infekterreger, Defekt der NADPH-Oxidase (keine H2O2), Extrazelluläre Bakterien (Abszesse, Pneumonien, Sepsis)
        • Therapie: Stammzellentransplantation
      • Kongenitale Neutropenie
      • Leukozytenadhäsionsmangel-Syndrom
      • Komplementdefekte: genetische Defekte, schwere bakterielle Infektionen, SLE, Immunkomplexglomulonephritis, Angioödem
      • MBL-Defekte
      • Genetische Defekte der TLR-Zytokin-vermittelten Inflammation: Gene MyD88 oder IRAK4
    • Adaptives Immunsystem
      • Humoreale Defekte (B-Zelldefekte, 50%):
        • Agammglobulinämie (X-Chromosomal,AR)
        • Hypogammaglobulinämie (CVID, Hyper-IgM-Syndrom, selektive IgA-Defizienz, selektive IgG-Subklassen-Defizienz)
          • CVID: 1:10000, Mangel and IgG und IgA/IgM, Krankheitsbeginn meist nach 2J, schwache Impfantwort, rezidivierende Bakterielle Infekte (ORL), AIE (erhöhte Reizung)
            • Immunglobulin-Ersatztherapie, i.v. oder s.c.
          • Selektive IgA-Defizienz: 1:700, ähnlich wie CVID, mehr GIT
      • Zelluläre Defekte:
        • T-Zelldefekte (10%)
      • Kombinierte Defekte:
        • Schwere kombinierte Immundefekte (SCID): XR oder AR, Immunologische Dysregulation, < 2000 Lymphozyten/ul (bei Kinder)
          • Stammzelltransplantation als mögliche Therapie, so früh wie möglich
      • Störung der Immunregulation:
        • IPEX (FOXP3-Gen)
        • ALPS (eg Fas-Gen)
        • APECED (AIRE-Gen)
      • Komplexe Defekte mit Malformationen und Systemstörungen:
        • DiGeorge-Syndrom (Fehlen von Thymus/Nebenschilddrüse)
        • Wiskott-Aldrich-Syndrom
        • Chediak-Higashi-Syndrom
        • DNA-Reparatur-Defekte
        • Hyper-IgE-Syndrom: Trias (Ekzem, Haut Abszesse, Pneumonien), keine kausale Therapie, AB Prophylaxe
          • Auffällige Gesichtszüge: Prminente Stirn, weiter Augenabstand, breite Nasenwurzel, Milde Prognathie, Gesichtsasymmetrie, Kraniosynostose
        • kongenitale Asplenie
  • Erworbene Immundefekte
    • HIV/AIDS
    • Andere: Immunsuppressiva, Radio, Chemo, Malignome, Unterernährung, DM, Leberzellinsuffizienz, Splenektomie

Systemischer Lupus Erythematodes

  • Siehe auch Bewegungsapparat#Kollagenosen
  • Systemische AIE, 90% Frauen im gebährfähigen Alter
  • RF: Genetisch, Umweltfaktoren (UV, Infektionen (CMV/EBV, Mimikry)), Immunologische Faktoren (AAK, Immunkomplexe, Komplementaktivierung, IFNa)
  • Formen: kutaner LE, SLE, medi. SLE, sek. SLE bei Kollagenosen, neonataler LE
  • Allgemeinsymptome (95%, Mudügkeit, Fieber), Bewegungsapparat (95%, Arthralgie, Myalgien, Polyarthritis), Blut (85%, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Splenomegalie), Haut/Mukosa (80%, Photosensitivität, Schmetterlingserythem, Aphten, Alopezie, diskoides Erythem), Nervensystem (60%), Herz/Lunge (60%), Niere (40%), GIT (40%)
  • Antinukleäre Antikörper (ANA):
    • AAK gegen Zellkernbestandteile, viele Unterschiedliche, unterschiedliche Muster in der indirekte IF
    • SLE, Medi. SLE, Sjögren, Mischkollagenose, Polymyositis/Dermatomyositis, Sklerodermie, systemische Sklerose, AI-Hepatitis, PBC
    • Anti-dsDNA -> SLE (typisch!)
    • Anti-Histon -> SLE, medi. SLE
    • Anti-SS-A (Ro) -> Sjögren, SLE
    • Anti-SS-B (La) -> Sjögren, SLE
    • Anti-Sm -> SLE
    • Anti-U1-RNP -> SLE, MCTD
    • Anti-Scl-70 -> Sklerodermine, selten SLE
    • Anti-Zentromer -> systemische Sklerose, PBC
    • Anti-Jo-1 -> Polymyositis/Dermatomyositis, andere
  • Therapie: Milde Immunsupression, zunehmend mit Schwere
  • LE-spezifische Hautveränderungen:
    • Akuter kutaner LE (= SLE): Schmetterlingserythem, makulo-papulöse Exantheme an Brust und Rücken, keratotische Plaques an der Dorsalseite der Finger
    • Subakuter kutaner LE (=SCLE): rote schuppige Plaques häufig an sonnenexponierten Stellen (Photosensitivität)
    • Chronisch (diskoider) kutaner LE (= Diskoidaler LE = DLE): diskoide schuppende rote Plaques mit zentraler Atrophie (oft in Gesicht, Schleimhautbefall auch möglich)
    • Häufigste von LE unabhängige Hautveränderungen bei Patienten mit LE: Rosacea (Pusteln, evtl auch über Nasenrücken)

Sklerodermie und Myositiden

  • Gehören zu den Kollagenosen
  • Sklerodermie = Systemische Skerose: Fibrotische Erkrankung der Haut und der inneren Organe mit Gefässveränderungen
    • Frauen, 40J, 1:100000, Zusammenspiel zwischen vaskulären Veränderungen und Profibrotische Zytokine (-> Aktivierung von Fibroblasten, Synthese und Akkumulation von ECM)
    • ANA (Anti-centromer, anti-Scl-70, Anti-RNA-Polymerase-III)
    • Symptome:
      • Ödematöses Frühstadium (geschwollene Finger, kein Ödem, nicht eindrückbar), Fibrose von Distal nach Proximal, Sekundäre Gelenkontrakturen, tw Pigmentierungsstörung
      • Gesichsthaut: frühbeteiligung, reduzierte Mundöffnung, Tabaksbeutelmund, Verkürzte Zungenbändchen
      • Verkalkungen der Haut (Calcinosis cutis), Ulzera wegen Durchblutungsstörungen (Finger), tw Nekrosen, Teleangieaktisien (Erweiterung kleinster Gefässe, Kosmetisch)
      • Raynaud: klassisches Frühstadium, anfallsartig (<20min), tricolor Phänomen, 4% Prävalenz bei Gesunden, über 90% bei SSc
        • Immer abklären: AAK, Kapillarmikroskopie, Sklerodermie unwahrscheinlich falls beide Tests negativ)
      • Nagelfalz-Kapillarmikroskopie: frühdiagnostik, Mikroangiopathe (Verminderung der Dichte, Riesenkapillaren, Bizarre Formen, Avaskuläre Felder)
      • Befall innerer Organ:
        • GIT: Motilitätsstörungen, Reflux, Stuhlinkontinenz
        • Lunge: Basale Lungenfibrose, Prognostisch wichtig, Pulmonal-arterielle Hypertonie (schlechte Prognose)
        • Niere: Akute renale Krise (spezifisch für SSc), Nierenversagen, Notfall
        • Muskel (Myositis), Gelenke (Arthritiden), Herz (Perikarditis, Rhythmusstörungen)
    • Formen:
      • Lokalisierte Sklerodermie = Zirkumskripte Sklerodermie -> Dermatologie
        • Morphea (54%): lokalisierte vs generalisierte Form (Panmorphea)
        • Lineäre Sklerodermie (46%): Bandförmig ("en coup de sabre") -> Kann Verformungen ervorrufen
      • Systemisch Sklerose
        • ACR-Kriterien: Symmetrische Sklerodermie proximal der Metakarpophalagealgelenke oder 2 von Nebenkritereien (Skerodaktylie, Grübchenförmige Narben, der distalen Finger, bilaterale basale Lungenfibrose)
        • Limitiert (Anti-Centromer): Hautbefall, distal Ellbogen, Raynaud, Sklerodaktylie, Akrosklerose, CREST-Syndrom (Calcinose, Raynaud, Esophagus-Dysmotilität, Sklerodaktylie, Teleangiekatesen)
        • Diffus (ANA, Anti-Scl): Hautfibrose, proximal Ellbogen, befällt häufiger innere Organe, rasch progredient, Stammbetont, zusätzlich Störungen (Haare, Pigemente)
    • Therapie: gegen Fibrose keine gesicherte Therapie, Immunsuppressiva bei entzündlichem Frühstadium der diffusen Typs, Spez. Therapie für Organmanifestationen
  • Polymyositis, Dermatomyositis (falls Haut betroffen)
    • Frauen, 4:1'000'000
    • Klassifikationkriterien (Abweichungen möglich): Symmetrische proximale Muskelschwäche, Myositis (Biopsie), Muskelenzyme erhöht, EMG-Veränderungen, Typische Hautmanifestationen
    • Formen: Adulte Polymyositis/Dermatomyositis, Myositis im Kindesalter, Overlap Kollagenosen, Myositis bei Tumore
    • Symptome:
      • Muskelschwäche: Leitsymptom, proximal, symmetrisch, "Aufstehen vom Stuhl", "Haare kämmen", "Treppen steigen", -> Rohlstuhl
      • Muskelschmerzen (seltener, Muskelkateähnlich, Tage-Monate), AS, lanjähriger Verlauf (-> Muskelatrophie)
      • Schwere Verläufe (sehr untershc.): Nackenflexoren, proximale Dysphagie, Heiserkeit, Myokarditis (oft betroffen aber selten relevant), Atemhilfsmuskulatur
    • Labor: Muskelenzyme (CK, Myoglobin, AST, ALT, LDH, Aldolase), Entzündungsparameter (BSR, CRP), AAK (ANA, Anti Jo-1, Anti Mi-2 (Dermatomyositis))
    • Untersuchungen: Standardisierte Muskelkrafttest, MRI mit "patchy" Läsionen von KM, EMG, Muskelbiopsie
    • Hautbefall bei Dermatomyositis:
      • Gottron's Papeln (Pathogmonisch, MCP, PIP, DIP), Gottron's Zeichen (Pathogmonisch, Streckseite anderer Gelenke)
      • Heliotropes Erythem (Charakteristisch, Gesicht, Augenlieder), Photosensitivität (Charakteristisch, Schal-Zeichen, V-Zeichen)
      • Calcinosis cutis (v.a. bei juvenilen Fälle), Kapillarmikroskopie gleich wie Sklerodermie, Poikiloderma atrophicans vasculare
      • Es gibt auch eine Amyopatische DM: Hautveränderungen ohne Muskelbefall (>2 J)
    • Lungenbefall: Dyspnoe, Alveolitis, interstitielle Fibrose, Restriktion
    • Weitere Beteiligungen: Arthralgien, Rhythmusstörungen, HI, GIT-Motilitätsstörungen, Raynaud, Vaskulitis
    • Vorallem Dermatomyositis ist Tumor-assoziert (bis zu 50%): Gynäkologische, Lunge, Lymphome
    • Therapie: Kortikosteroide, andere Immunsuppressiva, Hydoxychloroquin (Dermatomyositis), evtl Intravenöse Immunglobuline, Physio, gute Verlaufskontrolle

Fiebersyndrome und Autoinflammatorisch Krankheiten

  • FUO (Fever of unknown origin)
    • Körpertemperatur > 38.3, über 3 Woche, keine Diagnose, min 1 Woche stationär im Spital
    • Ursachen
      • Infektionen
      • Nicht-Infektiöse, etnzündliche Erkrankung: adulter Morbus Still, Kollagenose, RA, Vaskulitiden, Sarkoidaose, autoinflammatorische Syndrom
      • Malignome
      • Medikamente
  • Adulter Morbus Still: zwei krankheitgipfel (16-26 und 30-48), häufiger in Asien, Genetik und immunologische Faktoren (IL-18, IL-1b, TNF, IL-6, Makrophagen, Histozyten)
    • Fieber (immer), Myalgien, Arthralgien, Arthritiden, Exanthem, Lymphadenopathie, Halsschmerzen, AK negativ, neutrophilie, erhöhung der Leberwerte, BSG, CRP, Ferritin
    • Glukokortikoide, andere Immunsupressiva
  • Sarkoidose: systemische entzündliche Erkrankung, nicht-verkäsende Granulome, <40J
    • Tw asymptomatisch, Lymphadenpathie, interstitielle Lungenerkrankung, Leberbeteiligung, Erythema nodosum (pingpong-ball gross, Schmerzhaft), anteriore Uveitis, ..., Löfgren-Syndrom (bessere Prognose)
    • Diagnose: Anamnese, Klinik, Blutchemie (Etnzündungsparameter, Ausschluss, keine AK), Thorax Rx
    • Stadien (Lunge): hiläre Adenopathie (I), hiläre Adenopathie mit Lungeninfiltrate (II), Lungeninfiltrate ohne Adenopathie (III), fibrotische umbau (IV)
    • Schlechte Prognose falls späte Erkrankung, dunkle Hautfarbe, lange Symptomatisch, Splenomegalie, starker Lungenbefall
    • Therapie: expektativ, schwerer befall -> Glukokortikoide, TNF-blocker, MTX, AZA
  • Autoinflammatorisches Syndrom (incl fam. Mittelmeer Fieber)
    • Überraktion der Entzündungsreaktion, keine AAK, keine autoreaktive T-Zellen, Mutation im MEFV-Gen (kodiert für Pyrin welches Inflammasom unterdrückt), AR
    • Fieber während 12-72h + Serositis (95%), Arthritis (50%), Erysipel (10%), Kopfschmerzen, Myalgien, Skrotalschmerz
    • Leukozytose, BSG, CRP
    • Komplikationen: Amyloidose (50% falls nicht behandelt)
    • Therapie: Colchicin

Transplantationsimmunologie

  • Autolog vs Syngen vs Allogen vs Xenogen
  • Solide Organe (Niere, Pankreas, Leber, Herz, Lunge, ...), Bluttransfusion, Knochenmarktransplantation
  • Anfangs nur Steroide, Ermöglichung durch Azathioprin, Starke Verbesserung durch Cyclosporin (1983)
  • Abstossung: meist als Antowrt gegen Allo-MHC-Moleküle
    • Hyperakut: Ohne Sensibilisierung
    • Akut: Sensibilisierung, Humorale und Zelluläre Antwort
    • Chronich: Am häufigsten, langsam, low-grade Entzündung, Fibrosierung
  • MHC: 2 Allele, T-Zellen sind auf diese getrimmt
    • Klasse I (A,B,C)
    • Klasse II (DR,DQ,DP)
    • Transplantat-Verträglichkeit: wieviel der 12 HLA-Allele sind gleich
      • Zusätzlich auch Blutgruppe, Identifikation von Panel-Reaktiven-AK und von Donor-Spezifischen-AK (Hyperakut Reaktion)
  • Erhöhte Sensibilisierung auf Alloantigene: SS, Transfusionen, Vorherige Transplantation, Stimulation des Immunsystems (AIE, Impfung, Infektion)
  • Zusätzlich erhöhte Abstossung bei Jungen Empfänger und Alten Spender, bei erhöhter Ischämiezeit oder bei schlechter Kompliance

Exantheme und Arzenimittelallergien

  • Exanthem = Ausschlag (nicht chronisch)
    • Anfallsweise auftretend, oft generalisisiert, Haut und Schleimhaut (Enanthem)
    • Formen:
      • Makulös: fleckförmig
      • Makulopapulös: knotig-fleckig (erhaben)
      • Urtikariell: quadelförmig
      • Vesikulös: bläschen
      • Lechnoid: plaque-artig
    • Aetiologien:
      • Infektiös: eg Röteln, Masern, Adenovirus, Varizellen, denke an STD (eg Lues),
      • Allergisch
      • Medikamentös
      • Unklare Genese
  • Arzneimittelexanthem (AME)
    • 94% aller Hautreaktionen, > 30% AB (Aminopenizilline, Trimetoprim, Sulfonamide, Cephalosporine, Makrolide, Penizillin G, ...), Muskelrelaxatien, Heparinpräparate, Insuline
      • Meist nur auf einzelne Gruppen (Kreuzreaktivitäten, nicht auf "Alle"), mögliche Desensibilisierung bei Allergien (Typ-I-Reaktionen, nur bei Dauergabe)
    • Oft Palmo-plantar
    • Fixes toxisches AME: Schmerzen, tw bullöse Form
    • Kokarden (Zielscheibenförmig): sehr spezifisch
    • Erythema exsudativa multiforme: minor-Typ ohne Schleimhaut Beteiligung (oft postherpetisch), major-Typ mit SH-Beteiligung (Hospitalisierung)
    • Toxisch-epidermale Nekrolyse: sehr gefährlich, Apoptose von Keratinozyten, Nikosky-Phänome (abstreifbare Haut), Hospitalisation
      • Scorten-Score: Alter, neoplsaie, Tachykardie, Fläche der Abstreifbaren Haut, Serum Urea, Serum Glukose, Bikarbonat
    • Zusätzliche tw noch Angioödem (je nach lokalisation auch gefählrich)
    • Hautiopsie neben Pappeln
    • DRESS (Drug-related Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms): Bluteosinophilie, Leberbeteiligung, bis 60% der AME
      • Sulfonamide, Antimalarika, Betalaktam-AB, Antiepileptika
    • Zeitanamnese wichtig, AME meist erst nach 5-14 T (Therapie evtl weiterführen), bei Allergien 1-2 T (Therapie stop)
    • Tests:
      • Prick-Test (Achtung bei hoch-sensitiven Menschen)
      • CAP-FEIA (RAST): Nachweis von zirkulierenden spez. IgE (hauptsächlich für Penicillin)
      • Lymphozytenstimulationstest: eher schlecht
      • Flow-CAST: Nachweis der Leukotrienfreisetzung in Erprobung (eher kompliziert)

Infektiologie und Mikrobiologie

Bakteriämie, SIRS, Sepsis

  • Erregernachweis direkt (Mikrosk., Kultur, Antigennachweis, Molekulargen., Kolonisation vs Infektion) oder indirekt (Serologie, akut vs chronisch vs abgeheilt)
    • Blutkulturen: immer mehrere, falls alle pos. verdacht auf intravaskulärer Infekt
  • Oberflächen Kolonisation (oft vorhanden), eindringen der Erreger, Lokale Infektion, Bakteriämie, Dissemination
    • Septische Metastasen: Haut, Gehirn, Niere, Endokard, Lunge, Knochen, Subkutanegewebe, Gelenke, Meninge, Peritoneum
  • Bakteriämie: lebende Bakterien im Blut (nachgewiesen), relativ natürlich während Infektion, falls länger Anzeichen für schwere Infektion
    • 10% der Blutkulturen sind positiv, nosokomial 10-30% Letalität, 10% aller Todesfälle
    • Ursache:
      • Intravaskuläre Infektion: infektiöse Endokarditis, mykotische Aneurysmen (pilzförmig, Schädigung der Arterienwand), septische Thrombose (oft verpasst), Katheterinfektion
      • Extravaskuläre Infektion: Organische Infektion mit Blutinvasion (Respirationstrakt, Harnwege, Abdomen, Haut- und Weichteil, Wunden), Bakteriämie abhängig von Menge und Invasivität
    • Formen:
      • Transient: wenige Minuten, Zahneingriffe, Endoskopien, häufig
      • Kontinuirlich: Blutkulturen über Stunden positiv, Endokarditis, mykotisches Aneurysma, Katheterinfektion
      • Intemittierende: unregelmässiges gelangen in Blut, Pneumonie, Pyelonephritis, Gallenwegsinfektionen, Intraabdominale Abszesse
  • SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome
    • Antwort auf infektöse oder nicht-infektiöse Ursachen (Pankreatitis, Vernrennungen, Trauma)
    • Min 2 von:
      • Temperatur (>38, < 36)
      • HF > 90
      • AF > 20 oder PaCO2 < 4.3
      • Leukozyten > 12'000 oder < 4'000 oder 10% bandförmig
    • Sehr Sensitiv aber sehr unspezifisch ggü gefähliche Zustände, fast jeder Patient hat SIRS
  • Sepsis
    • SIRS + Infektion (mikrobiologisch oder klinisch)
    • Physiologische Konsequent einer schweren Infektion
    • Klinik: Fieber, Hypothermie, Frösteln, Schüttelfrost, Tachypnoe, Hautläsionen, Bewusstseinsänderungen, Leukozytose
      • Hautmanifestationen: Splitterförmige subunguale Blutungen, Oslter Knötchen (palpierbar), kleiner Hämorrhagischer Infarkt, Janeway Läsionen, Petechien
    • Komplikationen: Hypotension, Blutungen, DIC, Linksverschiebung, Eosinopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Organversagen, septische Metastasen
    • RF: Patientenfaktor, Chirurgie, Genetik, Iatrogen, Spital, Epidemiologie
    • Schwere Sepsis: Sepsis + Organdysfunktion (Hypotension (<90 mmHg, -40mmHg, oder mittl. art. Druck < 60mmHg) oder Hypoperfusion (Laktatazidose, Oligurie, Bewusstseinveränderung))
    • Septischer Schock: Schwere Sepsis + arterielle Hypotension trotz adequater Flüssigkeitszufuhr
    • Pathogenese: Entzündungsmediatoren -> Hypothalamus/Endothelzellen/Gefässwand -> Hypoxämie
      • Zytokine (eg TNFa), Interleukine, Chemokine, Interferone, Colony-Stimulation Factors (CSF)
      • GGW zwischen hyperaktivierung (->Sepsis) und hypoaktivierung wichtig
    • Häufige Erreger:
      • Gram positiv (45%): Staph. aureus oder epidermidis, orale Strept, Strept pyogenes, Pneumokokken, Enterokokken, Strept. bovis, clostridium perfringens
      • Gram negativ (40%, hauptsächlich aus GIT): E. coli, Pseudomona aer., Klebsiellen, Enterobacter spp., Proteus spp., Bacteroides spp., Salmonella spp.
    • Bakterielle Komponenten (PAMPs): Erkennung vorallem auf Leukozyten (eg durch den TLR oder CD14)
      • Zellwandstrukturen: Endotoxin (G-), Peptidogylkane, Lipoteichosäure (G+)
      • Porenbildende Exotoxine: a-Hämolysin, Streptolysin-O, E. coli Hämolysin
      • Superantigene: Toxic Shock Syndrom Toxin 1, Enterotoxin, PSE (pyrogenes Streptokokken-Exotoxine)
      • Enzyme: Proteasen, Phospholipase C
    • Therapie: Kontrolle des Infektfokus, Kreislaufunterstützung, Atemunterstützung, evtl Steroide, evtl aktiviertes Protein C, evtl Nierenersatzverfahren
      • So schnell wie möglich mit empirischer Therapie anfangen (Epidemiologie abhängig), sobald Diagnose gezielt
        • Community: Amoxycillin-Clavulansäure +- Aminglykosid
        • Nosokomial/Immunkompromiert: oft Resistenz Problem, Breitspektrum AB
  • Meningitis: oft bei Kleinkinder, disseminerte intravasale Gerinnung, Schock, bei Verdacht -> Rocephin
  • Immundefizente Menschen:
    • Neutropenie: RF für Infektionen ab < 500 Neutrophile/ul (+ Dauer), Neutropenie + Fieber -> AB
      • Zusätzliche Infektionen durch opportunische Erreger (auch Herpes, Candida, Aspergillus)

Infektionen von Fremdmaterial

  • Implantate (eg Ventrikelshunt, Herzklappen, Prothesen, Stents, Osetosynthesematerial) oder Fremdkörper mit Verbindung zur Aussenwelt (v. Kathether, Blasenkatheter, Drainage, ...)
  • Infekt wahrsch. 1-4%, hoch bei Ventrikelshunt
  • Rifampicin kann Biofilme penetrieren
  • Faktoren: Beschaffenheit der Oberfläche, bakterielle Adhärenzfaktoren
    • Höhere Anfälligkeit bei beschädigten Oberflächen (eg nicht-bakterielle thrombotische Endokarditis)
    • Adhärenzfaktoren: Clumping-factor, Koagulase, Fibronectin binding protein
      • Gute Adhäsion: Enterokokken > Streptocuccus viridans > SA > Staph. epidermidis > Pseudomonas aer.
  • Biofilm: strukturierte Gemeinschaft von Bakterien, selbstproduziert Polymatrix, aud innerten Oberfläche oder lebendem Gewebe
    • Ermöglichung von Interaktion (Nutrition, Signalaustausch)
    • Verminderte Empfindlichkeit ggü AB, verminderte Exposition ggü IS, untersch. Mikrohabitate, angepasste biologische Eigenschaften im Biofilm
  • Erregerspektrum: Normalflora + Exogen + septische Metastasen
    • Gelenksprothesen: staph. epodemidis/aureus, peptostreptococcus spp, Streptokokken, Proprionibacterium acnes
    • Vaskuläre Grafts: staph. epodemidis/aureus, bacteroides, Prevotella
    • Ventrikelshunts: staph. epodemidis/aureus, coryneforme Bakterien
    • Herzklappen: staph. epodemidis/aureus, orale Streptokokken, Enterokokken
  • I.v. Katherer: Hautkeime (staph. epodemidis/aureus sehr oft), tw gerötet um Katheter Eintrittsstelle, tw eitrig, Kulturen der Katheterspitze
    • Therapie: Entfernung, Erregerspez.
  • Blasenkatheter: Darmkeime (e. coli, Enterokokken, Candida, Pseudomonaden)
  • Gelenkrsprotheseninfektion:
    • Symptome: Gelenksschmerzen, Fieber, periartikuläre Schwellung, Wundinfektion/kutane Fistel
    • Komplikationen: Prothesenlockerung, Bakteriämie
    • Früh (oft aggressive Hautkeime, SA) vs verzögerte (langsame Hautkeime, Staph. Corynebacterium, Proprionibacterium) vs spät (SA am häufigsten)
    • Streuherde: Haut/Weichteile (48%), Zähne (14%), Harnwege (14%), Atemwege (14%)
    • Therapie: oft Ausbau, nicht-operativ nur falls sehr frühzeitig und gezielt, Kombinationstherapie oft mit Rifampicin (nie allein, sehr rasche Resistenzentwicklung)

Zeckenassozierte Infektionen

  • Je nach land untersch. krankheiten möglich
  • Zecken: Stich, mit Pincette wegziehen, falls Rest drin bleibt kommt er oft von selber raus
  • Lyme Borreliose
    • 20-50% der Zecken in CH sind infisziert, ~1% Ansteckungsgefahr bei Zeckenstich, meist persistierend falls unbehandelt
    • Erythema Migrans = klinische Diagnose, oftmals Serologie noch unauffällig
    • Borrelia spp., 30 versch. immunogene Proteine incl. 3 Oberflächenproteine (Osp A-C)
    • Borrelia burgdorferi sensu lato
      • B burgdorferi senus stricto: USA (Europa), häufiger Athritis
      • B afzelii: Eurasien, häufiger kutane Manifestationen, milder
      • B garinii: Eurasien, häufiger serologische Manifestationen
    • Stadien (Monate)
      • I (0-1): Erythema migrans (70%), oft ein Läsion, oft milde Allgemeinsymptome, tw regionäre Lymphadenitis
      • II (1-6): Sekundäre Hautläsionen, neurologische/muskuloskeletale/kardiale Manifestation, Allgemeinsymptome, tw generalisierte Lymphadenopathie
        • Meningitis, Fazialisparese, Kraniale Neuritis, Radikuloneuritis, wandernde muskulpskeletalle Schmerzen, Arthritis Attacken (oft Knie), AV-Block
      • III (6-...): Acrodermatitis chronica atrophicans, Arthritis (länger, chronisch, vorallem mono in grossen Gelenke), Enzephalopathie, Polyneuropathie, Leukoenzephalitis
    • Diagnose: Anamnese + Klinik oft genug
      • Zusätzlich: Serologie (Suchtest sensitiv, Immunoblot spez., tw Kreuzreaktionen), PCR (Gelenkflüssigkeit), keine Kulturen
    • Therapie: unterschiedliche AB möglich (Amoxicillin, Doxycyclin, Cefuroxim, Ceftriaxon), lang
      • Prognose gut bei früher Therapie, Symptome tw bis zu 6 mo länger
  • Erlichiose: Intrazelluläre Bakterien, AS, leicht Hepatitis, Befall von Monozyten oder Granulozyten (Anaplasma chaffeensis (USA) oder phagocytophila (EU))
  • FSME: Fieber, AS, tw zweigipfliger Verlauf, Meningoencephalitis, definierte Endemiegebiet, schlechte Prognose, Kinder werden weniger Krank, Impfung
    • Ansteckungsgefahr in Endemiegebiet 1:100 bei Stich
  • Babesiose: Intraerythrozytäre Protozoen, Babesia divergens (EU, oft bei splenektomierte Patienten), fieberhaftes krankheitsbild, Anämie
  • Andere Erreger: Rickettsia helvetica, Neoehrlichichia mikurensis
  • Doppelinfektion nach Zeckenstich möglich

Fieber bei Tropenreisenden

  • Meist ubiquitäre Erreger, öfters Nahrungsmittel, Freizeitaktivitäten, nicht immer zwingend mit Reise assoziert, auch nicht-infektiös, Medikamente, dencke auch an STD
  • Problem der zunehmend Mobilität -> Verschleppung und Verbreitung von Krankheiten -> "Emerging Infections"
  • Lebensbedrohliche Krankheiten: Malaria, Typhus, Hämorrhagisches Fieber, Amöbenabszess der Leber, Meningitis, Enzephalitis, Endokarditis, Diphterie, Tetanus, Rabies, Intoxikationen
  • Malaria:
    • Immer suchen bei Fieber (+ Diarrhoe)
    • Typen: Falciparum (am gefährlichsten und Berechenbarsten, keine Schlafform), vivax, ovale, malariae
    • Unterschiedliche Formen incl Hypnozoiten (Schlafform in Leber -> Rezidive)
    • Klinik: unspezifisch, initial nicht zyklisch, Reisediarrhoe, Grippeähnlichesymptome (meist vor Fieber), starke Fieberanfälle
    • Diagnostik: Blutausstrich, Dicker Tropfen, Antigen-Schnelltest, Menge wichtig für Therapie (> 2% -> Hospitalisation)
    • Therapie vivax/ovale: Chloroquin, Primaquin für Hypnozoiten
    • Therapie falciparum: Mefloquin(Lariam)/Arthemter&Lumefantrin(Riamet)/Atovaquone&Proguanil(Malorone) falls leicht, sonst Chinin + Doxycyclin oder Clindamycin
    • Zunehmende Resistenz
    • Ultima ratio: Bluttransfusion
    • Prophylaxe -> regionale Empfehlungen
  • Dengue:
    • Serologie: IgM schwach sensitiv (oft Kreuzreaktion), IgG sehr spezifisch (aber Konvertion tw spät)
    • Mensch als Reservoir, Vector (aedes aegypti, zunehmende Verbreitung), Tropen/Städte, Therapie symptomatisch, weltweit zunehmend
    • Starke Grippensymtpome, Magendarmbeschwerden, makulöpapulöses Exanthem, Petechien, Blutungen, Thrombozytopenie, Leukopenie
    • Komplikatione (hohe Letalität): Hämorrhagische Fieber, Dengue-Schock-Syndrom
  • Amöben: Protozoen, entamoeba histlytica, Throphozoiten in Gewebe (eg Amoebenabszess, Metronidazol), Zysten im Darmlumen (Paromomycin, diloxanide furoate)
  • Zeckenstiche: andere krnakheiten im Ausland, eg Ricketsia africae (Mittelmeer-Zeckenfleckfieber, oft "cluster" Stiche, milde Erkrankung, Eschar (nekrotisierende Hautläsion mit rotem Rand, "Tâche noire"))

Herpes Viren

  • Spezialisiert auf Langzeitinfektionen des Menschen, Primoinfekt oft asymptomatisch, Latenz, tw Bläschen bildend, Reaktivierungen, Kontakttransmission (oral, genital)
  • Herpes Simplex Typ 1(HSV-1, L: trigeminus Ganglien): Lippen, Finger, Haut
  • Herpes Simplex Typ 2(HSV-2, L: sakrale Ganglien): Genitalien, Perianal
  • Varicella-Zoster Virus (VZV, L: Neurone, dorsale Wurzeln): Thorax, Gesicht
  • Zytomegalie-Virus (CMV, L: Monozyten/Lymphozyten/Epithel)
    • Hohe Prävalenz >50%, oft subklinisch ähnlich zu EBV, lebenslang latente oder persistierende Infektion
    • Bei immunsuprimierten stärkeres Krankheitsbild, Virämie, Malaise, Fieber, Lymph-/Thrombozytopenie, Organinvasiv (Chorioretinitis, Hepatitis, Pneumonitis, Oesophagus-Magenulcerosa, Kolitis, Polyradikulopathie
    • Erhöht Gefahr nach Organtransplatnation oder nach ungefilterten LkZ-haltige Blutprodukte, insb. bei D+/R-
  • Epstein-Barr-Virus (EBV, L: B-Lymphozyten): Mononukleose, Pfeiferisches Drüsenfieber
    • IZ 4-6 wo, Fierber, Halsschmerzen, exsudative Tonsillopharyngitis (ähnlich Strept), Zervikale Lymphadenopathie, tw Spleno-/Hepatomegalie, mehrere Wochen dauernd, milder bei Kinder, seltene Neurologische Komplikationen
    • Blutbild mit lymphozytose mit atypische Formen ("large unidentified cells"), Monospot (Test mit heterophilen AK), Serologie
    • 15-20% sind oropharyngeale Langzeitträger
    • Mononukleose + Amoxycillin -> Arzenimittelexanthem
    • Assoziert mit Burkitt Lymphom (Tropen) und Nasopharyngealer karzinom (China), evtl Auslöser für multiple Sklerose
  • Humanes Herpes Virus 6 (HHV-6, L: T-Lymphozyten): Exanthem subitum (Roseola infantum, Dreitagefieber)
  • Humanes Herpes Virus 7 (HHV-7, L: T-Lymphozyten): Exanthem subitum (Roseola infantum, Dreitagefieber)
  • Humanes Herpes Virus 8 (HHV-8, L: T/B-Lymphozyten): assoziert mit Karposisarkom
  • Anti-Herpes Medikamente:
    • HSV: Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir
    • CMV: Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir

HIV Infektion

  • 1981 entdeckt, Mortalität/Inzidenz hat sehr stark abgenommen, ab 1996 gute Therapie (3TC, Saquinavir, Ritonavir)
  • 0.8% Prävalent, regional sehr unterschiedlich, etwa 1/4 auf ART (Weltweit, 1/2 wäre geeignet)
  • Verlauf:
    • Akute Infektion: oft Grippenähnlich, CTL und AK steigen, Virus Peak
    • Asymptomatisch Infektion: kann lange dauern (bis 10 Jahre), sinkende CD4, steigende AK/Virus
    • Symptomatisch Infektion: AIDS, CD4 zu tief < 200, Dekompensation
  • Survival ohne Therapie 50% nach 12J tot
  • AIDS: HIV + Aids-definierende opportunistische Krankheiten
    • 50% innerhalb von 10 Jahre
  • Start der ART abhängig von CD4/Viral-load (hat auch NW und ist teuer)
    • Unterschiedliche Angriffspunkte im Viralen Zyklus
    • Erwägen ab 500, empfehlen ab 350
    • Mit der Zeit oft Zuhname der Anzahl Medikamente (Therapie-Versagen)
    • Grundprinzip: 3 potente Medikamente die gut interagieren, wichtig gegen Resistenzen
    • Bei richtiger Therapie ist Viruslast innerhalb von 3 mo nicht mehr nachweisbar
    • Lebenslange Therapie (viren permanent in latentem Stadium -> Lymphgewebe), Oft Compliance Problem
    • Substanzgruppen
      • Entryinhibitoren (CCR5-Antagonisten)
      • Entryinhibitoren (Fusionsinhibitoren)
      • NtRTI (nukleotidische reverse Trankriptase Inhibitoren)
      • NRTI (nukleosidische reverse Trankriptase Inhibitoren): NW (Knochemarksdepression, Neuropathie, Pankreatitis, Abdominalbeschwerden, Latazidose)
      • NNRTI (nicht nukleosidische reverse Transkriptase Inhibitonren): NW (Exantheme, Hepatitis, Zentralnervös NW)
      • PI (Protease Inhibitoren): NW (GIT-Beschwerden, Hyperbilirubinämie, Nephrolithiasis, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, DM 2, Lipodystrophie)
      • Integrase Inhibitoren
    • Wichtige NW: Lipodystrophie (Atrophie, Akkumulation von viszeralem Fett), Hyperlipidämie, Glukose Intoleranz
      • Atherosklerose als grosses Problem
    • Komplizierte Medikamenten Interaktion (Ritonavir oft benutzt um Wirkung zu erhöhen wegen CYP450 3/4 Block, geringerer Effekt von Methadon)
    • Bei richtig supprimiertem Virus ist wahrscheinlichkeit zur Resistenz Entwicklung geringer (tiefe Zahl), Compliance wichtig
    • Heute relativ wenige Pillen (Kombo)
    • "Treatment for Prevention": Heute ist ein Patient unter antiretorviralen Therapie sexuell nicht inektiös
  • Akute HIV Infektion: ASm Fieber, Angina-ähnlich, Stammbetontes makulopapulöses Exanthem, Aphten/Ulcera im Mund und Genital
    • "Aids-Test": AK-Test, meist erst nach 3 Mo, sehr spezifisch
    • "Kombo-Test": Antigen + AK Test, tw schon vor 3 Mo, aber noch nicht sicher
  • Komplikationen bei HIV Infektion
    • Zelluläre Immundeffizienz ab 200 CD4/ul
    • CDC Klassifikation: A-B-C je nach Infekt (C siehe unten, B eg Mundsoor oder orale Leukoplakie), 1-2-3 je nach CD4-Zahl (>500, >200, <200)
    • AIDS Infektionen und Malignome:
      • Candidiasis der bronche/Trachea/Lunge/Ösophagus, extrapulmonale Coccidioidomykose, extrapulmonal Kryptokokken, Kryptosporiden (chronische intestinal), Zytomegalievirus (breiter als Leber, Milz, LK), HIV-Encephalomathie, chronisch Herpes Simplex, extrapulmonale Histoplasmose, chronisch intestinale Isosporiasus, Mykobakterien, Pneumozystis Carinii (Pneumonie), Rezidivierende Pneumonie, progressive multifokale Leukoencephalopathie, Salmonellen Sepsis, Gehirn Toxoplasmose, Waisting Syndrom wegen HIV
      • Zervixkarzinom, Kaposisarkom, Lymphom (Burkitt, immunoblastisch oder primär im Gehirn)
    • 4 häufigsten akute lebensbedrohliche Infektionen
      • Pneumocystis carinii/jiroveci Pneumonie (Pilz): Husten, Fieber, Atemnot, erhöhtes LDH, Thorax Rx, Sputum, BAL, Cotrimoxazol
      • Zerebrale Toxoplasmose (Protozoo): fokale neur. Ausfälle, CT/MRI, keine Serologie, Sulfadiazin
      • Kryptokokkose (Pilz): unspezifisch, Fieber, kein Meningismus, Blut/Liquor, Amphotericin, Fluconazol
      • Zytomegalie Chorioretinitis: Sehstörungen, Fundoskopie
    • Tuberkulosis: nicht vergessen
    • Bartonella hendelae: Katzenkratz-Krankheit, bei Immundefiziente bazilläre Angiomatose (kutane Knötchen wegen Kapillaren Proliferation), Peliosis hepatitis (dillatierte Geäfsse und fokale Entzündung)
    • Progressive multifokale Leukoencephalopathie: meist durch Papovaviridae
    • Tw andere Erkrankungen je nach Region, eg Peniciullium marneffei Infektion in SE-Asien
    • Todesursache: AIDS (20%), Leber (v.a. bei HCV Co-Infektion), "normal"

Emerging Respiratorische Viren und Influenza

  • MERS-CoV: Middle East Respiratory Corona Virus
    • Erstmals 06.2012, Saudi-Arabien, bis 2015 etwa 1000 Erkrankte, Mortalität um 40%, hohe nosokomiale Übertragungsrate
    • Schwere Pneumonie, parenchymatöse Lungenkrankheit, ARDS
  • SARS: Severe Acute Respiratory Syndrom
    • Restmals 02.2003, Hongkong, erste Verbreitung (Singapore, Toronto, Vietnam), bis 2015 8000 Erkrankte, Mortalität um 10%
  • Attack rate und Letalität je nach Erreger sehr unterschiedlich
  • Influenza: A oder B
    • Zwei wichtige Oberflächenstrukturen Neuraminidase und Hämaglutinin, Genom in 8 Segmente
    • Husten, Malaise, Fieber, Plötzliches Auftretten, Frösteln, Kopfschmerzen, Appteitlosigkeit, Muskelschmerzen, Halsschmerzen, ...
    • Influenza-Pneumonie: oft zusammen mit Staph/Strept, mehr Husten, Dyspnoe, hohe Letalität ~ 30%
    • Virusnachweis oft zu spät für Therapie, keine Indikation für Serologie, Antigen Schnelltest Sensitivität sehr variable Sensitivität
    • Evolution mittels Punktmutationen oder Reassortierung (kombination von mehreren Viren)
    • Je nach Typ unterschiedliche Reservoir, Schweine exprimieren Rezeptoren für humane und aviäre Influentaviren (Trachea, "Mixing Vessels")
    • Pandemische Influenza: neues Virus in nicht-immune humane Population
    • Saisonale Influenza: interpandemisch, tw aus frühere Pandemien hervorgegangen, oft untersch. die zirkulieren
    • Schweinegrippe (nH1N1): 2009 pandemisch, Mexico, jetzt saisonal, triple kombination aus Vogel/Schweine/Humane-Grippe, nicht sehr aggressiv (Angst weil ähnlich zu 1918/1919)
    • Vogelgrippe (1997 H5N1, 2003 H5N1/H7N7, 2013 H7N9/H10N8): meist von Hühner, Fieber, Husten, Dyspnoe (macht schnell Pneumonie), Vögel sind sehr beweglich, bisher keine signifikante Mensch-zu-Mensch Transmission
    • Antivirale Therapie: Uncoating Hemmung (Amantadin, Rimantadin) oder Neuraminidasehemmer (Zanamivir, Oseltamivir)
      • Unterschiedliche effizienz, vorallem gut falls früh, evtl bei RF, evtl als Prophylaxe, Resistenzentwicklung
    • Prävention: Tröpfcheninfektion (1 meter?), Händedesinfektion, Masken, Handschuhe, Überschürzen
    • Impfung: jährlich untersch. wirksam, oft trivalent mit unterschiedlichen Antigenen
      • Risikogruppen, Medizinalpersonal, weiter bei Pandemie (wichtige Personen, Kinder)

Mikrobiologische Kulturen

  • Steriles vs infisziertes Material (auch natürlicherweise Bakterien drin -> selektive suche, relation zur Normalflora wichtig)
    • Tw schwer züchtbare Erreger
  • Entnahme einer Blutkultur: immer 2 Blutkulturflasche (1x aerob, 1x anaerob), insgesamt 2-3 (immer unterschiedliche Punktionsstelle), Hautdesinfektion, 5-10 ml pro Flasche
    • Entnahme möglichst vor AB-Therapie
    • Bei Kinder 1-3ml genug weil typischerweise höhere Bakterienkonzentrationen
    • Möglichst schnell in Labor, automatisierte Kultur, Subkultur/Gram, Identifikationzeit je nach Erreger (min 18h, Durchschnitt 2 T, bis mehrere Wochen)
    • Indikation: unklares Fieber, Leukozytose, Brucellose, Typhus, Endokarditis Verdacht, Pneumonie, Meningitis, Arthritis, Epiglottitis, Osteomyelitis, Abszesse innerer Organe
    • Hautkontamination: typisch SKN/Proprionibakterien/Corynebakterien, max 1/4 Proben
    • Fehler: AB-Gabe vor Entnahme, nur eine Blutkultur beim Erwachsenen, Kontaminante = Erreger, Unterlassen einer Fukussuche
    • Statistik: SKN (23%) > e. coli (16%) > Enterokokken (11%) > SA (10%) > Enterobacter/Citrbacter (7%) > Klebsiella (6%) > Vergr. Strept. (5%) > Candida (4%) > Pseudomonas (4%) > Proprionibakterien (2%) > Corynebakterien (1%) > Pneumokokken (1%) .....
  • Gram Färbung: Gram positive Zellen haben viele Peptidoglycane in der Zellmambran -> Violett
  • Koagulase Test: test mittels fibrinogenhaltigem Plasma -> Verklumpung wegen Koagulase (Aktivierung von Prothrombin)
    • Oft haben Koagulase-positive Bakterien auch zellwändige Proteine welche direkt mit Fibrinogen reagiere -> Clumping-Factor (viel schnellerer Nachweis)
    • Es gibt Bakterien die Clumping-Factor haben jedoch Koagulase-negativ wären (selten, eg S. lugdunensis)
    • Pathogene Staph meist positiv -> SA
  • Katalase Test
    • Meist bei aeroben oder fakultativ aeroben Bakterien oder Pilzen, baut Peroxid zu Sauerstoff und Wasser ab -> Schäumen bei Zugabe
    • Staph meist positiv, Strept meist negativ
  • Standard Agar
    • Schafblut
      • Hämolyse: a-Hämolyse (vergrünnend, nicht echte Hämolyse), b-Hämolyse (vollständige Hämolyse, Streptolysin, Hämolysezone), g-Hämolyse (keine Hämolyse)
      • Microaerophile (eg Campylobacter Jejuni, helicobacter cinaedi), anaerob (eg bacteroides fragilis)
    • MacConkey: selektivnährboden, vorallem gram-, Hemmung der gram+ durch Gallensalze/Kristallviolett, Lactose und Peptone (für nicht-Lactose-Fermenter)
      • Laktosefermenter färben sich rot
      • Ansrpuchsvolle GNS wachsen nicht auf MacConkey (meist nur sehr langsames Wachstum auf Blut): HACEK, Capnocytophaga canimorsus, Campylobacter fetus, Brucella
    • Kochblutagar: besser für Bakterien die nicht hämylysieren können (eg Haemophilus)
    • Kligler-Agar (TSI): Glukose + Lactose (in grösserer Konzentration), Schrägfläche hat O2 Zugang
      • Laktosefermeter färben alles gelb an: Escherichia, Klebsiellen und Proteus
      • Falls nur Glukosefermenter wird Schrägfläche wieder Rot (Ketonkörperabbau, aerob): Salmonellen, Yersinien und Shigellen
      • Non-fermenter (bleibt rot, evtl Schräglfäche leicht röter): Pseudomonas aeruginosa
      • Schwefelwasserstoffbildung führt zu schwarzem Niederschlag im unteren Bereich: Salmonellen (Stich), Proteus
      • Gasbildung (meist CO2) führt zu Bläschen/Risse: Escherichia

Antibiotikatherapie und Resistenzen

  • Postantibiotischer Effekt: Wirkung hält an sogar wenn Spiegel zurück geht, AB in Erreger gebunden
  • Effekt der 1. Dosis: oft höher, evtl Warten zwischen Dosisverabreichungen, weil gesunde schneller sterben (eg falls aktive Aufnahme der AB notwendig)
  • Kalkulierte vs gezielte Therapie
  • Reserveantibiotika, eg Carbapeneme, Vancomycin, Chloramphenicol, Colistin
  • ResistenZ
    • Natürliche vs Erworbene Resistenz, "Fitness cost" von Resistenzen, tw tiefe Kosten oder andere Selektionmechanismen
      • Mutationen mit hohen Kosten tretten vorallem im zusammenhanf mit erworbenen Resistenzen auf, Primärresistenzen habe meist geringe Kosten
      • Fitness cost kann durch evolution auch wieder abgeschwächt werden
    • Resistenzentstehung: Plasmid-kodiert, intrinsisch, einzelne/Sequentielle Mutationen,
    • Resistenzmechanismen: Modifizierung des AB, Aufnahme, Zielstruktur
    • Massnahmen: Indikation, richtige Anwendung, nur auf Rezept, reduktion der Therapiedauer, Schutzimpfung, Hygienemassnahmen, Infektionsmanagement, Kombinationstherapien
  • ESKAPE: Enterococcus faecium (eg Vancomycin), SA (eg Methicilin), Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa (eg Fluorchinolon), enterobacter spp

Retroviren

  • Behüllt, ~100nm, Reverse Transkriptase (~80 pro Partikel), Protease, Integrase, +ssRNA (2 Kopien, 9-10kb)
  • HIV
    • Hüllproteine: Trimer aus drei gp120/gp 41 Heterodimere, Bindet an CD4/CCR5 (Angriffspunkt von Eintrittsinhibitoren und Fusionsinhibitoren)
    • Unterschiedlicher Tropismus möglich:
      • CCR5 bei R5 Viren (Makrophagen)
      • CXCR4 bei X4 Viren (T-Zellen, Synzytium induzierend, seltene Transmission, oft erst spätere Umschaltung (in 50%))
      • Kombo möglich
    • Replikation: +RNA -> -DNA -> dsDNA -> mRNA/+RNA, kann komplex Bilden, tRNA^Lys3 als Primer (20 Stück im Viruspartikel)
      • Reverse Transkriptase kann gehemmt werden: Nukleosidische, Nukleotidsch, nicht-Nuckleosidisch
    • Bildung eines Pre-Integrationkomplex um Kernmembran zu überwinden (aktiver process der Integration)
    • Integration in Wirtsgenom, am ehesten dort wo hohe Transkriptionrate
    • Bildung von Viren nach Aktivierung der Wirtszellen (zufällig)
    • HIV Partikel können lange Zeit überlegen in Immunkomplexe oder in intrazellulären Reservoire von DZ/Makrophagen
    • 3 Leseraster + alternatives Splincing
    • Hilfsproteine:
      • Tat: notwendig für Transkription, entsteht aus erster multiple spliced mRNA und aktiviert Transkription
      • Rev: notwendig zur herstellung der single und unspliced mRNA (genomische RNA)
    • Zusammenbauen der Viruspartikel: Gag-pol Polyprotein im unreifen Partikel müssen durch virale Protease gespalten werden (-> PI)
    • CD4-Absterben wegen Hyperaktivierung
    • Viral Setpoint (Steady-state Phase in Mitte) hängt von vielen Faktoren ab (Wirt und Virus)
  • HTLV: Human T-cell Leukemia virus (1-4), nur HTLV pathogen
    • Infisziert CD4-Zellen, Zell-assoziert (wird nur von Zelle zu Zelle übertragen)
    • Tax und Rex als regulatorische Proteine (Tax stimuliert Zellwachstum/Immortalisierung -> Onkogen)
    • Adutl T-Cell Leukemia/Lymphoma, HTLV-1 assoziert Myelopathie, Tropische Spastische Paraparese (selten, Schädigung des RM)
  • Retroelemente - Provirus - Endogener Retrovirus
    • Provirus: Virus dass sich in DNA einbaut
    • Endogener Retrovirus: Virus dass sich in die DNA der Keimbahnzellen einbaut und somit an Nachkommen weiter gegeben wird
    • Retroelemente: Mobile Sequenzen, benötigen reverse Transkription für replikative Transposition (eigene oder fremde reverse Transkriptase), tw Retroviralen Ursprung
    • Humanes Genom:
      • LTR Retroelement (8%): tw aus Proviren (Integrierte Virus), hat sich über Zeit weiter angepasst (eg HERV), Gene werden gebraucht (eg Syncytin (env von HERV))
      • Non-LTR Retroelement (34%): meist poly-A
    • Ein paar Krankheiten sind warsch. auf Retroelemente zurückzuführen: Hämophilie, Brustkrebs, Zystische Fribrose
  • HBV: Baltimore VII (DNA-Retrovirus), relaxed circular DNA, kovalente Bindung an reverse Transkriptase (- Strang)
    • Relativ spezieller Zyklus: dsDNA (inkomplett) -> reparatur in Zellkern -> transkription von pgRNA (+) -> kommt zusammen mit RT in Nukleosid -> RT
    • Werden meist nicht in DNA integriert, Protein-priming Mechanismus zur Initiation der DNA-Synthese
    • Drei Hüllprotein (S,M,L), Bindung an sodium taurocholate cotransporting polypeptide (vorallem auf Leberzellen), Endozytose
    • unterschiedliche Angriffspunkte für Medikamente
  • Herpes Viren: grosse Familie, nicht nur auf Menschen spezialisiert, mehrere Subfamilien
    • Umhüllt, lineare dsDNA, Baltimore Gruppe I, gross, viele Gene, untersch. Oberflächenzucker (gC, gD, ...), toroidische Verpackung für DNA
    • Viele untersch Kombination von virale Glykoproteine und Zelloberflächemoleküle
    • Bindung -> Eintritt -> Uncoating -> Nukleokapsid wandert entlang MT -> eintritt in Kern -> zirkularisierung der linearen DNA -> cccDNA -> Concatemer (serie von Stücke) -> Procapsid Bildung im Nukleus -> Auschleusen und Maturierung
    • 3 Phasen der Protein exprimation: immediate early (Transkription), early (DNA Replikation), late (strukturelle Proteine
    • Oft auch latente Form
  • Tumorviren:
    • Mechanismen: Aktivierung des Zellwachstums, Chromosome/Gen-Translokation, Blockierung von Tumorsupressorgene
      • Direkt durch Virus kodierte Protein
      • Indirekt durch Insertion in Wirts-DNA
    • HCV/HBV -> Hepatozelluläres Karzinom
    • EBV -> Burkitt's Lymphom (Translokation von myc)
    • Rous Sarcoma Virus: enthält virales Onkogen src
    • Häufiger Mechanismus: Unterdrückung von p53, Rb1 (HPV, EBV, HTLV, HCV, KSHV)

Pädiatrische Infektiologie

Exanthem Krankheiten beim Kind

  • Masern (grosses Exanthem): Tröpfcheninfektion, Infektiosität 1-2 Tage vor Symptome bis 4 Tag nach Auftretten des Exanthems, schwere Krankheit, Immunsuppressivewirkung
    • Koplik Flecken (weisse Punkte in Mundschleimhaut), Komplikationen (Pneumonie, Enzephalitis, Subakute sklerosierende Panenzephalitits, Otitis Media)
    • Serologie, Impfung nach dem 1LJ (Schutz vor Mutter vorher)
  • Röteln (mittleres Exanthem): Tröpfcheninfektion, Infektiosität 1 wo vor bis 1 wo nach Auftretten des Exanthems, Komplikationen (Arthritis, Arthralgie, Thrombozytopnische Purpura, Enzephalitis
  • Humanes Herpesvirus 6/7 (poly Exanthem): fast jedes Kind irgendwann, oft Asymptotisch, tw Fieberkrämpfe (meist harmlos), Exanthem, Komplikationen (Enzephalitis, Meningitis)
  • Ringelröteln (Parvovirus B19, ringel Exanthem): Erythema infectiosus, Virusausscheidung vor Erythema, Komplikationen (Aplastische Krise, Hydrops fetalis, Arthritis)
  • Scharlach (Strept. A): Toxinbildung, feinamulöses Exanthem am Stamm, weisses Dreieck um Mund,
    • TRIAS: Fieber, Angina, typisches Exanthem
    • Rachen-/Tonsillenabstrich, Penicillin
    • Komplikationen: Abszesse, Otitis Media, Rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis, Erysipel (kriechende Infektion innerhalb Haut), Impetigo contagiosa
  • Varizellen: Infektiös 1-2 Tage vor Exanthem bis alle Läsionen verkrustet, schwerer Erkrankung bei Adulten, Gürtelrose falls < 1LJ
    • Komplikationen: Pneumonie, Thrombopenie, sek. Bakteriell (Impetigo, Arthritis, Erysipel, Pneumonie, Hämorrhagische Varizellen, Toxic Schock Syndrom), Zerebelitis (vergeht), Eczema herpeticum (schwer)
    • Immunfluoreszenz/Serologie, Pudder gegen Juckreiz, Antivirale Behandlung bei Erwachsenen, Impung falls nicht vor Pubertät durchgemacht
    • Exanthem wie Sternenhimmel mit untersch. Grösse

Das Infektanfällige Kind

  • Physiologisch zu gewissem Grade
    • Respiratorische Viren: Säugling (<11/Jahr, <5.5Mo/Jahr), Kleinkinder (<8/Jahr, <4Mo/Jahr), Schulkinder (<4/Jahr, <2Mo/Jahr)
      • Meist benigne Atemwegsersinfektionen, 1-2 Wo, Immunität gegen Re-Infektion, selten Komplikationen
    • Erhöhtem Infektanfälligkeit ggü bekapselte Bakterien (eg Haemophilus influenzae B, Pneumokokken): <2J, langsame Anti-Polysaccharid AK (keine T-Zellhilfe, Komplement Rezpetor ist noch nicht reif)
      • Invasive Erstinfektion, immunität gegen Reinfektion falls gleicher Serotyp, Komplikationen (Sepsis), Konjugatimpfung
  • Anatomische Defekte: Mukoviszidose, Ziliendyskinesie
  • Warnzeichen für mögliche Immundefekte
    • B-Zelldefekte: wiederkehrende Infekte (>= 2 Pneumonien/J, >= 2 Sinusitiden/J, >= 8 Otitiden, >= 2 invasive bakterielle Infekte), meist erst ab 3-6 Mo (mütterliche AK)
      • Labor: IgG/A/M, tiefe Impfantikörper
    • T-Zelldefekte: Infekte mit opportunist. Erregern (auch bei Lebendimpfung), Generalisierte Erytheme bei kleinen Säuglinge, Granulome, chron. Diarrhoe
      • Labor: Lymphozytopenie, Antigen-Stimulationstest
    • Phagozytendefekte: Rezid. Hautinfekte/LKN/Organabszesse, Therapie-resistente Infekte, Infekte mit Gedeihstörung
      • Labor: Neutrophilopenie, tiefe H2O2 Produktion

Antiinfektiöse Medikation in der Pädiatrie

  • Kinetische Besonderheiten im Kindesalter:
    • Resorption: weniger Säure im GIT, verzögerte Mageneentleerung
    • Verteilung: grösseres Extrazelluläres Volumen
    • Metabolismus/renale Elimination: erst niedrig dann erhöht (ggü Erwachsenen)
      • Glukonidierung, Glyconkonjugation und tubuläre Sekretion erst nach ein paar Monate
  • Einteilung der Altersgruppen (je nach dem anders geeigneter): NG/Säugling (1. LJ), Kleinkind (2-6), Kind (7-14), Erwachsene (>14)
  • Dosierung von AB: Anpassung auf Körpergewicht + leicht mehr
    • Vorsicht: Vancomycin (leicht toxisch), Aminoglykoside (ototoxisch), Lincosamide (Clindamycin, mutagen), Metronidazol (mutagen)
    • KI: Tetracykline, Gyrase-Hemmer (Chondropathien, wird bei CF trotzdem gebraucht), Chloramphenicol, Folsäurehemmer
    • Workhorse: Makrolide
  • Analgetika:
    • Paracetamol (bei Überdosierung abbau über CYP -> N-Acetyl-p-benzochinonimid, Antidot ist N-Acetylcystein) und Ibuprofen gut
    • Vermeide Aspirin (Reye-Syndrom: schädigung der Mitochondrien -> mehr Peroxisome -> Proliferation -> Fettleber -> Encephalopathie)

Systemerkrankungen und Stoffwechserkrankungen

  • Organübergreifende Krankheiten die Grundstrukturen des Organismus und damit jedes Organs betreffen
  • Am Anfang einer Systemkrankheit stehen oft einzene organspezifische Symptome im Vordergrund
  • Immer Kombination von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren, Krankheit die Hauptsächlich genetisch bedingt sind sind seltener
  • Konstitution: angeborene körperliche Verfassung
  • Exposition: Ausgesetzsein ggü Umwelteinflüsse (eg Bergarbeiter, Passivrauchen), macht nich unbedingt krank
    • Kann vermieder werden in Gewissen Fälle, eg Phenylalanin bei Phenylketourie, Gluten bei Zöliakie, oder Sonenlicht bei Xeroderma pigmentosus
  • Suszeptibilität (Empfänglichkeit/Anfäligkeit/Empfindlichkeit) vs Resistenz (Widerstandskraft) vs Immunität (Unempfindlichkeit/Unempfänglichkeit)
  • Risiko heterozygot zu sein = 2*sqrt(Krankheitsrisiko)
    • Abweichung von dieser Regel möglich, eg Umwelteinfluss
    • Um Häufigkeiten über 1:100 zu erklären gibt es oft Heterozygotenvorteil (darunter zu kleiner Effekt auf Genpool)
    • Genetische Abklärung tw nicht so einfach (2 Allele)
  • Mukopolysaccharidose:
    • Defekt sauerer Hydrolasen in Lysosomen, behinderter Abbau hochmolekulare Substanzen, Speicherung in allen Gewebe, frühe Manifestation
    • Röcheln wegen zu grosser Tonsillen (H: heller Hof schaumig transformierter Zellen) > Entfernen
    • Ganz viele genetisch distinkte Typen mit unterschiedlicher Klinik (Skelettdeformitäten, Korneatrübung, ZNS-Befall, Gefäss-/Herzbefall, Hepatosplenomegalie)
    • AR oder XR, vermehrt bei Türken
    • Therapie: Enzymersatztherapie je nach Typ, eg Elaprase (Recombinante Human a-L-Iduronidase)
      • Alternative: Gentransfer (noch nicht erfolgreich), Knochemarkstransplantation, Inhibitoren der Synthese von Speichersubstanzen
  • Glykogenose: AR oder XR
    • Gestörten Abbau von Glykogen oder falscher zusammenbau (eg Amylopektin), Histologie: Nicht leere Vakuolisierung
    • Parenchymatöse und stoffwechsel aktive Organe wie Herz, Skelettmuskel oder Leber
    • Viele Typen, beeinflussen Organprädilektion und Zeitpunkt der Expression
      • Evtl bereit im frühen Kindesalter tödlich
    • Symptome: Wachstumsretardierung, Hepatomegalie, Hypoglykämie, Hyperlipidämie, Kardiomyopathie, Krampfneigung, Aszites, Muskelschwäche
  • M Gaucher:
    • Häufigste lysosomalen Speicherkrankheit 1:160000, zu tiefe Aktivität der Beta-Glucocerebrosidase, Anreichrung von Glucocerebroside (Bestandteile der Erythrozyten ZM) in Makrophagen und Monozyten
    • Schwere der Manifestation abhängig vom Ort der Speicherung (retikulo-endotheliales System vs neuropathisch (befällt Gehirn, Tod im 1. LJ), je 1 AR Mutation)
    • PAS-Reaktion: Färbung von Kohlenhydrate (Glykogen, Cellulose, neutralen Mukopolysacchariden, Muko- und Glykoproteinen, Glykolipiden)
    • Therapie: Modifizierte Beta-Glucocerebrosidase die in Makrophagen aufgenommen wird
  • Hämochromatose (= Primäre Siderose)
    • Häufig (theoretisch 1:400, tatsächlich 1:2500), AR, Heterozygotenvorteil, Mutation von HFE (regelt interaktion zwischen Transferrin und dessen Rezeptor, NFB in Kryptenzellen)
    • Vermehrte Eisen-Resorption im Darm, Manifestation abhängig von Geschlecht/Lebensstil/Heterozygotenprofil, meist auch andere Gene beteiligt (multifaktoriell)
    • Bronzefarbene Haut, DM, Leberzirrhose
    • Eisenfärbung der Leber mittels Berlinerblau
    • Sekundäre Siderose eg bei vielen Bluttransfusionen oder ineffizienter Erythropoese
  • M Wilson: selten, vermindert Kupferausscheidung mit der Galle, Genfrequenz
    • Leber Histologie: Rhodanin färbt Kupfer, Orcein färbt Kupfer-bindedes Protein
  • Zystische Fibrose: Therapieoptionen, Pränataldisgnostik
    • Sekrete sind zu Zäh wegen defektem Cl-Kanal (Wasser wird nicht mitgezogen)
    • Mekononiumileus, Duodenumprobleme, Lungenprobleme, Hypertrophie rechtes herz
    • Mutationen können mittels pränataldiagnostik gesucht werden, > 200 Mutationen, in Mitteleuropa 70% DF-508
    • Diagnostik: Mutationssuche + Morphologie (Biopsie)
    • Heterozygotenvorteil: möglicherweise höhere Überlebenschance bei Cholera
  • Oxalose: Organprädilektion Niere, Therapieoptionen
    • Enzymdefekt im Abbau von Alanin in Leber (AGT gelangt nicht in Peroxisome) -> Auskristalisierung (Überall ausser Leber) -> Konkremente aus Oxalat, Riesenzellreaktion
    • Niereninsuffizienz im Kindesalter (seltener Herztod)
    • Therapie TPL von Niere und Leber, Diät (nur temporär)
  • Zystinose: Organprädilektion Niere, Therapieoptionen
    • Defekt in allen Gewebe (Zystinosin fehlt in Lysosomalen Membran), Zystin akkumuliert in Lysosome (kann nicht ausgeschleust werden)
    • Therapie: Nierentransplantation
      • Alternative: Zysteamin (bindet an Cystin und shcleust dieses aus der Zelle)
  • Marfan-Syndrom: Organprädilektion Bindegewebe, dominanter Erbgang
    • Mutation des Fibrillin-Genes, Ca 25-30% der Patienten mit Neumutation
    • Spanbreite grösser als Höhe, Hyperbeweglichkeit, Ektopische Linse, Cardivaskuläre Befunde (Mitralklappenprolaps, Aneurysmen), .......
  • Osteogenesis imprefecta: Organprädilektion Bindegewebe, frühe Manifestation, dominanter Erbgang
  • Diabetes
    • Mody-Diabetes (genetisch bedingt, 1%): genetische Defekte (beta-Zell-Funktion)
    • DM 2 (genetische Subszeptibilität und Ernährungssituation, 85%): Insulinresistenz mit relativem Insulimangel, Inselamyloidose
      • Sehr viele Gene die Rolle spielen, Beta-Zellzerstörung sekundär, begünstigt durch Umwelt (eg Inaktivität), erhöht bei bestimmten Populationen (Pima Indianer)
    • DM 1 (überwiegend exogener Einfluss, 15%): beta-Zell-Zerstörung, meist absolute Insulindefizienz
      • Disposition zu AIE, HLA-Allele Assoziation, Virusinfektion als möglicher Auslöser
      • Beta-Zell-Zerstörung tw schon sehr früh, Symptome erst bei > 90%, kann früh in Histologie erkannt werden
    • Andere spezifische Typen: genetische Defekte Insulinwirkung, Pankreatitis, Endokrinopathien, Medi, Infektionen, immunvermittelt, ...
    • Irreversible Zuckerablagerung in Gefässe (eg Auge, Niere), Bildung des AGE-Komplex (zusammen mit proteine) bei bleibender hoher Zuckerkonzentration
      • PAS-färbbar
  • Hyperlipidämie: sehr viele untereschiedliche Formen, primär und sekundär
    • Hyperlipoproteinämie Typ 2a: häufigste dominante Erbkrankheit des Menschen, familiäre Hyperchole-sterinämie, fehlende LDL-Rezeptoren
    • Sekundäre Hyperlipidämie: bei anderen Grunderkrankungen (eg Hypothereose, nekrotisches Syndrom)
  • Porphyrie: verschiedene Formen, genetisch bedingte und erworbene Störungen der Hämbiosynthese (8 versch. Enzyme), durch Umwelteinflüsse getriggert
    • Meist dominant: Zwischenprodukte sammenln sich an und sind toxisch, Blutbildung selten betroffen
      • Neuroviszerale Symptome
      • Können durch Licht aktiviert werden -> Photosensitivität ("Vampire")
      • Erhöhte Probleme bei Stimulation von Synthesewege (Umweilteinfluss)
    • Hepatische und erythropoetische Porphyrien
  • Gicht: Subsezibilität, getriggert durch Umwelteinflüsse, Nachweismethodenn, Histologie
    • Familiär: Vermehrte endogene Harnsäuresynthese (Enzymdefekt, 1%) oder Störung der tubulären Harnsäuresekretion (99%)
    • Nicht-familiär:
      • Vermehrte endogene Harnsäurebildung: chronische myeloische Leukämie, Polycythämia vera, Osteomyelofibrose, sek. bei Lungen/Herz Erkrankungen, Hämolytische Anämie, G6P-Mangel, Zytostatische Therapie, Bestrahlung
      • Vermindere renale Harnsäureausscheidung: Nierenkrankheit, Ketoacidose, Faste, Entgleister DM, Hyperlatacidämien, Alkohol, G6P-Mangel, Medi, Vergiftung
  • Ernährungsstörungen: Überernährung, verschiedene Formen der Unterernährung
    • Marasmus (aus äusseren Gründen, mangelnde Kalorien)
    • Kwashiorkor (aus äusseren Gründen, mangelende Proteine)
    • Kachexie (nicht beabsichtigt, von Innen, eg Hyperthereose/Malabsorption/Neoplasie)
    • Anorexie (Störung des Essverhaltens)
    • Überdosierung vorallem vei Fettlöslichen Vitamine (ADEK)
  • Vitamenmangelzustände
    • Rachitis:
      • Vitamin-D-Mangel (mithilfe von Sonnenlicht synthetisiert oder von externer Zufuhr)
      • Knochenerweichung (Fehlende Verkalkung)
      • VitD-resistente Rachitis: Rezeptor fehlt
    • VitA-Mangel sehr oft
    • VitB-Mangel oft kombiniert (Dermatitis, Diarrhoe, Demenz)
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