Infekt und Immunologie

Klinische Immunologie

Fieber

• Thermostat im Hypothalamus, zyrkadiene Rhytmen, Morgens 37.2, Nachmittags 37.7
• Hyperthermie: keine Erhöhung des Setpoints, exogene/endogene Wärmeproduktion, gefährlich, Therapie ist Kühlung
• Fieber ist Erhöhung des Setpoints, vorderer Hypothalamus, Prostaglandin E, infektiös/immunologisch/metabolisch/toxisch
  • Abwehrreaktion, erhöht Überlebensrate
• Entzündungsreaktion: Fieber, Allgemeinsymtpome, Hypotonie, Tachykardie, Tachypnoe, Akut-Phasen-Proteine (CRP, Ferritin, Fibrinogen), Leukozytose, Lingsverschiebung
• Stadium incrementi: Kältegefühl, Vasokonstriktion, Muskelzittern, Frösteln
• Stadium decremeti: Hitzegefühl, Vasodilatation, Schwitzen
• Messung: Axillär, oral (USA), rektal (Kinder), tympanisch (Spital)
  • Unterschiedliche Normwerte, meist 38.3 als Grenzwert für Fieber
• Untershciedliche Formen: Intermittierend, Remittierend, Continua, Periodisch
• Wichtiges Symptome von Krankheiten (auch nicht-infektiöse)
• B-Symptomatik: Unerklärliches Fieber, massiver Nachtschweiss, ungewollter Gewichtsverlust

Infektiologie und Mikrobiologie

Bakteriämie, SIRS, Sepsis

• Erregernachweis direkt (Mikrosk., Kultur, Antigennachweis, Molekulargen., Kolonisation vs Infektion) oder indirekt (Serologie, akut vs chronisch vs abgeheilt)
  • Blutkulturen: immer mehrere, falls alle pos. verdacht auf intravaskulärer Infekt
• Oberflächen Kolonisation (oft vorhanden), eindringen der Erreger, Lokale Infektion, Bakteriämie, Dissemination
  • Septische Metastasen: Haut, Gehirn, Niere, Endokard, Lunge, Knochen, Subkutanegewebe, Gelenke, Meninge, Peritoneum
• Bakteriämie: lebende Bakterien im Blut (nachgewiesen), relativ natürlich während Infektion, falls länger Anzeichen für schwere Infektion
  • 10% der Blutkulturen sind positiv, nosokomial 10-30% Letalität, 10% aller Todesfälle
  • Ursache:
    • Intravaskuläre Infektion: infektiöse Endokarditis, mykotische Aneurysmen (pilzförmig, Schädigung der Arterienwand), septische Thrombose (oft verpasst), Katheterinfektion
    • Extravaskuläre Infektion: Organische Infektion mit Blutinvasion (Respirationstrakt, Harnwege, Abdomen, Haut- und Weichteil, Wunden), Bakteriämie abhängig von Menge und Invasivität
  • Formen:
    • Transient: wenige Minuten, Zahneingriffe, Endoskopien, häufig
    • Kontinuirlich: Blutkulturen über Stunden positiv, Endokarditis, mykotisches Aneurysma, Katheterinfektion
    • Intemittierende: unregelmässiges gelangen in Blut, Pneumonie, Pyelonephritis, Gallenwegsinfektionen, Intraabdominale Abszesse
• SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome
  • Antwort auf infektöse oder nicht-infektiöse Ursachen (Pankreatitis, Vernrennungen, Trauma)
  • Min 2 von:
    • Temperatur (>38, < 36)
    • HF > 90
    • AF > 20 oder PaCO2 < 4.3
    • Leukozyten > 12'000 oder < 4'000 oder 10% bandförmig
  • Sehr Sensitiv aber sehr unspezifisch ggü gefähliche Zustände, fast jeder Patient hat SIRS
• Sepsis
  • SIRS + Infektion (mikrobiologisch oder klinisch)
  • Physiologische Konsequent einer schweren Infektion
  • Klinik: Fieber, Hypothermie, Frösteln, Schüttelfrost, Tachypnoe, Hautläsionen, Bewusstseinsänderungen, Leukozytose
    • Hautmanifestationen: Splitterförmige subunguale Blutungen, Oslter Knötchen (palpierbar), kleiner Hämorrhagischer Infarkt, Janeway Läsionen, Petechien
  • Komplikationen: Hypotension, Blutungen, DIC, Linksverschiebung, Eosinopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Organversagen, septische Metastasen
  • RF: Patientenfaktor, Chirurgie, Genetik, Iatrogen, Spital, Epidemiologie
  • Schwere Sepsis: Sepsis + Organdysfunktion (Hypotension (<90 mmHg, -40mmHg, oder mittl. art. Druck < 60mmHg) oder Hypoperfusion (Laktatazidose, Oligurie, Bewusstseinveränderung))
  • Septischer Schock: Schwere Sepsis + arterielle Hypotension trotz adequater Flüssigkeitszufuhr
  • Pathogenese: Entzündungsmediatoren -> Hypothalamus/Endothelzellen/Gefässwand -> Hypoxämie
    • Zytokine (eg TNFa), Interleukine, Chemokine, Interferone, Colony-Stimulation Factors (CSF)
    • GGW zwischen hyperaktivierung (->Sepsis) und hypoaktivierung wichtig
  • Häufige Erreger:
    • Gram positiv (45%): Staph. aureus oder epidermidis, orale Strept, Strept pyogenes, Pneumokokken, Enterokokken, Strept. bovis, clostridium perfringens
    • Gram negativ (40%, hauptsächlich aus GIT): E. coli, Pseudomona aer., Klebsiellen, Enterobacter spp., Proteus spp., Bacteroides spp., Salmonella spp.
  • Bakterielle Komponenten (PAMPs): Erkennung vorallem auf Leukozyten (eg durch den TLR oder CD14)
    • Zellwandstrukturen: Endotoxin (G-), Peptidogylkane, Lipoteichosäure (G+)
    • Porenbildende Exotoxine: a-Hämolysin, Streptolysin-O, E. coli Hämolysin
    • Superantigene: Toxic Shock Syndrom Toxin 1, Enterotoxin, PSE (pyrogenes Streptokokken-Exotoxine)
    • Enzyme: Proteasen, Phospholipase C
  • Therapie: Kontrolle des Infektfokus, Kreislaufunterstützung, Atemunterstützung, evtl Steroide, evtl aktiviertes Protein C, evtl Nierenersatzverfahren
    • So schnell wie möglich mit empirischer Therapie anfangen (Epidemiologie abhängig), sobald Diagnose gezielt
      • Community: Amoxycillin-Clavulansäure +- Aminglykosid
      • Nosokomial/Immunkompromiert: oft Resistenz Problem, Breitspektrum AB
• Meningitis: oft bei Kleinkinder, disseminerte intravasale Gerinnung, Schock, bei Verdacht -> Rocephin
• Immundefizente Menschen:
  • Neutropenie: RF für Infektionen ab < 500 Neutrophile/ul (+ Dauer), Neutropenie + Fieber -> AB
    • Zusätzliche Infektionen durch opportunische Erreger (auch Herpes, Candida, Aspergillus)

Infektionen von Fremdmaterial

• Implantate (eg Ventrikelshunt, Herzklappen, Prothesen, Stents, Osetosynthesematerial) oder Fremdkörper mit Verbindung zur Aussenwelt (v. Kathether, Blasenkatheter, Drainage, ...)
• Infekt wahrsch. 1-4%, hoch bei Ventrikelshunt
• Rifampicin kann Biofilme penetrieren
• Faktoren: Beschaffenheit der Oberfläche, bakterielle Adhärenzfaktoren
  • Höhere Anfälligkeit bei beschädigten Oberflächen (eg nicht-bakterielle thrombotische Endokarditis)
  • Adhärenzfaktoren: Clumping-factor, Koagulase, Fibronectin binding protein
    • Gute Adhäsion: Enterokokken > Streptocuccus viridans > SA > Staph. epidermidis > Pseudomonas aer.
• Biofilm: strukturierte Gemeinschaft von Bakterien, selbstproduziert Polymatrix, aud innerten Oberfläche oder lebendem Gewebe
  • Ermöglichung von Interaktion (Nutrition, Signalaustausch)
  • Verminderte Empfindlichkeit ggü AB, verminderte Exposition ggü IS, untersch. Mikrohabitate, angepasste biologische Eigenschaften im Biofilm
• Erregerspektrum: Normalflora + Exogen + septische Metastasen
  • Gelenksprothesen: staph. epodemidis/aureus, peptostreptococcus spp, Streptokokken, Proprionibacterium acnes
  • Vaskuläre Grafts: staph. epodemidis/aureus, bacteroides, Prevotella
  • Ventrikelshunts: staph. epodemidis/aureus, coryneforme Bakterien
  • Herzklappen: staph. epodemidis/aureus, orale Streptokokken, Enterokokken
• I.v. Katherer: Hautkeime (staph. epodemidis/aureus sehr oft), tw gerötet um Katheter Eintrittsstelle, tw eitrig, Kulturen der Katheterspitze
  • Therapie: Entfernung, Erregerspez.
• Blasenkatheter: Darmkeime (e. coli, Enterokokken, Candida, Pseudomonaden)
• Gelenkrsprotheseninfektion:
  • Symptome: Gelenksschmerzen, Fieber, periartikuläre Schwellung, Wundinfektion/kutane Fistel
  • Komplikationen: Prothesenlockerung, Bakteriämie
  • Früh (oft aggressive Hautkeime, SA) vs verzögerte (langsame Hautkeime, Staph. Corynebacterium, Proprionibacterium) vs spät (SA am häufigsten)
  • Streuherde: Haut/Weichteile (48%), Zähne (14%), Harnwege (14%), Atemwege (14%)
  • Therapie: oft Ausbau, nicht-operativ nur falls sehr frühzeitig und gezielt, Kombinationstherapie oft mit Rifampicin (nie allein, sehr rasche Resistenzentwicklung)

Zeckenassozierte Infektionen

• Je nach land untersch. krankheiten möglich
• Zecken: Stich, mit Pincette wegziehen, falls Rest drin bleibt kommt er oft von selber raus
• Lyme Borreliose
  • 20-50% der Zecken in CH sind infisziert, ~1% Ansteckungsgefahr bei Zeckenstich, meist persistierend falls unbehandelt
  • Erythema Migrans = klinische Diagnose, oftmals Serologie noch unauffällig
  • Borrelia spp., 30 versch. immunogene Proteine incl. 3 Oberflächenproteine (Osp A-C)
  • Borrelia burgdorferi sensu lato
    • B burgdorferi senus stricto: USA (Europa), häufiger Athritis
    • B afzelii: Eurasien, häufiger kutane Manifestationen, milder
    • B garinii: Eurasien, häufiger serologische Manifestationen
  • Stadien (Monate)
    • I (0-1): Erythema migrans (70%), oft ein Läsion, oft milde Allgemeinsymptome, tw regionäre Lymphadenitis
    • II (1-6): Sekundäre Hautläsionen, neurologische/muskuloskeletale/kardiale Manifestation, Allgemeinsymptome, tw generalisierte Lymphadenopathie
      • Meningitis, Fazialisparese, Kraniale Neuritis, Radikuloneuritis, wandernde muskulpskeletalle Schmerzen, Arthritis Attacken (oft Knie), AV-Block
    • III (6-...): Acrodermatitis chronica atrophicans, Arthritis (länger, chronisch, vorallem mono in grossen Gelenke), Enzephalopathie, Polyneuropathie, Leukoenzephalitis
  • Diagnose: Anamnese + Klinik oft genug
    • Zusätzlich: Serologie (Suchtest sensitiv, Immunoblot spez., tw Kreuzreaktionen), PCR (Gelenkflüssigkeit), keine Kulturen
  • Therapie: unterschiedliche AB möglich (Amoxicillin, Doxycyclin, Cefuroxim, Ceftriaxon), lang
    • Prognose gut bei früher Therapie, Symptome tw bis zu 6 mo länger
• Erlichiose: Intrazelluläre Bakterien, AS, leicht Hepatitis, Befall von Monozyten oder Granulozyten (Anaplasma chaffeensis (USA) oder phagocytophila (EU))
• FSME: Fieber, AS, tw zweigipfliger Verlauf, Meningoencephalitis, definierte Endemiegebiet, schlechte Prognose, Kinder werden weniger Krank, Impfung
  • Ansteckungsgefahr in Endemiegebiet 1:100 bei Stich
• Babesiose: Intraerythrozytäre Protozoen, Babesia divergens (EU, oft bei splenektomierte Patienten), fieberhaftes krankheitsbild, Anämie
• Andere Erreger: Rickettsia helvetica, Neoehrlichichia mikurensis
• Doppelinfektion nach Zeckenstich möglich

Fieber bei Tropenreisenden

• Meist ubiquitäre Erreger, öfters Nahrungsmittel, Freizeitaktivitäten, nicht immer zwingend mit Reise assoziert, auch nicht-infektiös, Medikamente, dencke auch an STD
• Problem der zunehmend Mobilität -> Verschleppung und Verbreitung von Krankheiten -> "Emerging Infections"
• Lebensbedrohliche Krankheiten: Malaria, Typhus, Hämorrhagisches Fieber, Amöbenabszess der Leber, Meningitis, Enzephalitis, Endokarditis, Diphterie, Tetanus, Rabies, Intoxikationen
• Malaria:
  • Immer suchen bei Fieber (+ Diarrhoe)
  • Typen: Falciparum (am gefährlichsten und Berechenbarsten, keine Schlafform), vivax, ovale, malariae
  • Unterschiedliche Formen incl Hypnozoiten (Schlafform in Leber -> Rezidive)
  • Klinik: unspezifisch, initial nicht zyklisch, Reisediarrhoe, Grippeähnlichesymptome (meist vor Fieber), starke Fieberanfälle
  • Diagnostik: Blutausstrich, Dicker Tropfen, Antigen-Schnelltest, Menge wichtig für Therapie (> 2% -> Hospitalisation)
  • Therapie vivax/ovale: Chloroquin, Primaquin für Hypnozoiten
  • Therapie falciparum: Mefloquin(Lariam)/Arthemter&Lumefantrin(Riamet)/Atovaquone&Proguanil(Malorone) falls leicht, sonst Chinin + Doxycyclin oder Clindamycin
  • Zunehmende Resistenz
  • Ultima ratio: Bluttransfusion
  • Prophylaxe -> regionale Empfehlungen
• Dengue:
  • Serologie: IgM schwach sensitiv (oft Kreuzreaktion), IgG sehr spezifisch (aber Konvertion tw spät)
  • Mensch als Reservoir, Vector (aedes aegypti, zunehmende Verbreitung), Tropen/Städte, Therapie symptomatisch, weltweit zunehmend
  • Starke Grippensymtpome, Magendarmbeschwerden, makulöpapulöses Exanthem, Petechien, Blutungen, Thrombozytopenie, Leukopenie
  • Komplikatione (hohe Letalität): Hämorrhagische Fieber, Dengue-Schock-Syndrom
• Amöben: Protozoen, entamoeba histlytica, Throphozoiten in Gewebe (eg Amoebenabszess, Metronidazol), Zysten im Darmlumen (Paromomycin, diloxanide furoate)
• Zeckenstiche: andere krnakheiten im Ausland, eg Ricketsia africae (Mittelmeer-Zeckenfleckfieber, oft "cluster" Stiche, milde Erkrankung, Eschar (nekrotisierende Hautläsion mit rotem Rand, "Tâche noire"))

Herpes Viren

• Spezialisiert auf Langzeitinfektionen des Menschen, Primoinfekt oft asymptomatisch, Latenz, tw Bläschen bildend, Reaktivierungen, Kontakttransmission (oral, genital)
• Herpes Simplex Typ 1(HSV-1, L: trigeminus Ganglien): Lippen, Finger, Haut
• Herpes Simplex Typ 2(HSV-2, L: sakrale Ganglien): Genitalien, Perianal
• Varicella-Zoster Virus (VZV, L: Neurone, dorsale Wurzeln): Thorax, Gesicht
• Zytomegalie-Virus (CMV, L: Monozyten/Lymphozyten/Epithel)
  • Hohe Prävalenz >50%, oft subklinisch ähnlich zu EBV, lebenslang latente oder persistierende Infektion
  • Bei immunsuprimierten stärkeres Krankheitsbild, Virämie, Malaise, Fieber, Lymph-/Thrombozytopenie, Organinvasiv (Chorioretinitis, Hepatitis, Pneumonitis, Oesophagus-Magenulcerosa, Kolitis, Polyradikulopathie
  • Erhöht Gefahr nach Organtransplatnation oder nach ungefilterten LkZ-haltige Blutprodukte, insb. bei D+/R-
• Epstein-Barr-Virus (EBV, L: B-Lymphozyten): Mononukleose, Pfeiferisches Drüsenfieber
  • IZ 4-6 wo, Fierber, Halsschmerzen, exsudative Tonsillopharyngitis (ähnlich Strept), Zervikale Lymphadenopathie, tw Spleno-/Hepatomegalie, mehrere Wochen dauernd, milder bei Kinder, seltene Neurologische Komplikationen
  • Blutbild mit lymphozytose mit atypische Formen ("large unidentified cells"), Monospot (Test mit heterophilen AK), Serologie
  • 15-20% sind oropharyngeale Langzeitträger
  • Mononukleose + Amoxycillin -> Arzenimittelexanthem
  • Assoziert mit Burkitt Lymphom (Tropen) und Nasopharyngealer karzinom (China), evtl Auslöser für multiple Sklerose
• Humanes Herpes Virus 6 (HHV-6, L: T-Lymphozyten): Exanthem subitum (Roseola infantum, Dreitagefieber)
• Humanes Herpes Virus 7 (HHV-7, L: T-Lymphozyten): Exanthem subitum (Roseola infantum, Dreitagefieber)
• Humanes Herpes Virus 8 (HHV-8, L: T/B-Lymphozyten): assoziert mit Karposisarkom
• Anti-Herpes Medikamente:
  • HSV: Aciclovir, Famciclovir, Valaciclovir
  • CMV: Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir

HIV Infektion

• 1981 entdeckt, Mortalität/Inzidenz hat sehr stark abgenommen, ab 1996 gute Therapie (3TC, Saquinavir, Ritonavir)
• 0.8% Prävalent, regional sehr unterschiedlich, etwa 1/4 auf ART (Weltweit, 1/2 wäre geeignet)
• Verlauf:
  • Akute Infektion: oft Grippenähnlich, CTL und AK steigen, Virus Peak
  • Asymptomatisch Infektion: kann lange dauern (bis 10 Jahre), sinkende CD4, steigende AK/Virus
  • Symptomatisch Infektion: AIDS, CD4 zu tief < 200, Dekompensation
• Survival ohne Therapie 50% nach 12J tot
• AIDS: HIV + Aids-definierende opportunistische Krankheiten
  • 50% innerhalb von 10 Jahre
• Start der ART abhängig von CD4/Viral-load (hat auch NW und ist teuer)
  • Unterschiedliche Angriffspunkte im Viralen Zyklus
  • Erwägen ab 500, empfehlen ab 350
  • Mit der Zeit oft Zuhname der Anzahl Medikamente (Therapie-Versagen)
  • Grundprinzip: 3 potente Medikamente die gut interagieren, wichtig gegen Resistenzen
  • Bei richtiger Therapie ist Viruslast innerhalb von 3 mo nicht mehr nachweisbar
  • Lebenslange Therapie (viren permanent in latentem Stadium -> Lymphgewebe), Oft Compliance Problem
  • Substanzgruppen
    • Entryinhibitoren (CCR5-Antagonisten)
    • Entryinhibitoren (Fusionsinhibitoren)
    • NtRTI (nukleotidische reverse Trankriptase Inhibitoren)
    • NRTI (nukleosidische reverse Trankriptase Inhibitoren): NW (Knochemarksdepression, Neuropathie, Pankreatitis, Abdominalbeschwerden, Latazidose)
    • NNRTI (nicht nukleosidische reverse Transkriptase Inhibitonren): NW (Exantheme, Hepatitis, Zentralnervös NW)
    • PI (Protease Inhibitoren): NW (GIT-Beschwerden, Hyperbilirubinämie, Nephrolithiasis, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, DM 2, Lipodystrophie)
    • Integrase Inhibitoren
  • Wichtige NW: Lipodystrophie (Atrophie, Akkumulation von viszeralem Fett), Hyperlipidämie, Glukose Intoleranz
    • Atherosklerose als grosses Problem
  • Komplizierte Medikamenten Interaktion (Ritonavir oft benutzt um Wirkung zu erhöhen wegen CYP450 3/4 Block, geringerer Effekt von Methadon)
  • Bei richtig supprimiertem Virus ist wahrscheinlichkeit zur Resistenz Entwicklung geringer (tiefe Zahl), Compliance wichtig
  • Heute relativ wenige Pillen (Kombo)
  • "Treatment for Prevention": Heute ist ein Patient unter antiretorviralen Therapie sexuell nicht inektiös
• Akute HIV Infektion: ASm Fieber, Angina-ähnlich, Stammbetontes makulopapulöses Exanthem, Aphten/Ulcera im Mund und Genital
  • "Aids-Test": AK-Test, meist erst nach 3 Mo, sehr spezifisch
  • "Kombo-Test": Antigen + AK Test, tw schon vor 3 Mo, aber noch nicht sicher
• Komplikationen bei HIV Infektion
  • Zelluläre Immundeffizienz ab 200 CD4/ul
  • CDC Klassifikation: A-B-C je nach Infekt (C siehe unten, B eg Mundsoor oder orale Leukoplakie), 1-2-3 je nach CD4-Zahl (>500, >200, <200)
  • AIDS Infektionen und Malignome:
    • Candidiasis der bronche/Trachea/Lunge/Ösophagus, extrapulmonale Coccidioidomykose, extrapulmonal Kryptokokken, Kryptosporiden (chronische intestinal), Zytomegalievirus (breiter als Leber, Milz, LK), HIV-Encephalomathie, chronisch Herpes Simplex, extrapulmonale Histoplasmose, chronisch intestinale Isosporiasus, Mykobakterien, Pneumozystis Carinii (Pneumonie), Rezidivierende Pneumonie, progressive multifokale Leukoencephalopathie, Salmonellen Sepsis, Gehirn Toxoplasmose, Waisting Syndrom wegen HIV
    • Zervixkarzinom, Kaposisarkom, Lymphom (Burkitt, immunoblastisch oder primär im Gehirn)
  • 4 häufigsten akute lebensbedrohliche Infektionen
    • Pneumocystis carinii/jiroveci Pneumonie (Pilz): Husten, Fieber, Atemnot, erhöhtes LDH, Thorax Rx, Sputum, BAL, Cotrimoxazol
    • Zerebrale Toxoplasmose (Protozoo): fokale neur. Ausfälle, CT/MRI, keine Serologie, Sulfadiazin
    • Kryptokokkose (Pilz): unspezifisch, Fieber, kein Meningismus, Blut/Liquor, Amphotericin, Fluconazol
    • Zytomegalie Chorioretinitis: Sehstörungen, Fundoskopie
  • Tuberkulosis: nicht vergessen
  • Bartonella hendelae: Katzenkratz-Krankheit, bei Immundefiziente bazilläre Angiomatose (kutane Knötchen wegen Kapillaren Proliferation), Peliosis hepatitis (dillatierte Geäfsse und fokale Entzündung)
  • Progressive multifokale Leukoencephalopathie: meist durch Papovaviridae
  • Tw andere Erkrankungen je nach Region, eg Peniciullium marneffei Infektion in SE-Asien
  • Todesursache: AIDS (20%), Leber (v.a. bei HCV Co-Infektion), "normal"

Emerging Respiratorische Viren und Influenza

• MERS-CoV: Middle East Respiratory Corona Virus
  • Erstmals 06.2012, Saudi-Arabien, bis 2015 etwa 1000 Erkrankte, Mortalität um 40%, hohe nosokomiale Übertragungsrate
  • Schwere Pneumonie, parenchymatöse Lungenkrankheit, ARDS
• SARS: Severe Acute Respiratory Syndrom
  • Restmals 02.2003, Hongkong, erste Verbreitung (Singapore, Toronto, Vietnam), bis 2015 8000 Erkrankte, Mortalität um 10%
• Attack rate und Letalität je nach Erreger sehr unterschiedlich
• Influenza: A oder B
  • Zwei wichtige Oberflächenstrukturen Neuraminidase und Hämaglutinin, Genom in 8 Segmente
  • Husten, Malaise, Fieber, Plötzliches Auftretten, Frösteln, Kopfschmerzen, Appteitlosigkeit, Muskelschmerzen, Halsschmerzen, ...
  • Influenza-Pneumonie: oft zusammen mit Staph/Strept, mehr Husten, Dyspnoe, hohe Letalität ~ 30%
  • Virusnachweis oft zu spät für Therapie, keine Indikation für Serologie, Antigen Schnelltest Sensitivität sehr variable Sensitivität
  • Evolution mittels Punktmutationen oder Reassortierung (kombination von mehreren Viren)
  • Je nach Typ unterschiedliche Reservoir, Schweine exprimieren Rezeptoren für humane und aviäre Influentaviren (Trachea, "Mixing Vessels")
  • Pandemische Influenza: neues Virus in nicht-immune humane Population
  • Saisonale Influenza: interpandemisch, tw aus frühere Pandemien hervorgegangen, oft untersch. die zirkulieren
  • Schweinegrippe (nH1N1): 2009 pandemisch, Mexico, jetzt saisonal, triple kombination aus Vogel/Schweine/Humane-Grippe, nicht sehr aggressiv (Angst weil ähnlich zu 1918/1919)
  • Vogelgrippe (1997 H5N1, 2003 H5N1/H7N7, 2013 H7N9/H10N8): meist von Hühner, Fieber, Husten, Dyspnoe (macht schnell Pneumonie), Vögel sind sehr beweglich, bisher keine signifikante Mensch-zu-Mensch Transmission
  • Antivirale Therapie: Uncoating Hemmung (Amantadin, Rimantadin) oder Neuraminidasehemmer (Zanamivir, Oseltamivir)
    • Unterschiedliche effizienz, vorallem gut falls früh, evtl bei RF, evtl als Prophylaxe, Resistenzentwicklung
  • Prävention: Tröpfcheninfektion (1 meter?), Händedesinfektion, Masken, Handschuhe, Überschürzen
  • Impfung: jährlich untersch. wirksam, oft trivalent mit unterschiedlichen Antigenen
    • Risikogruppen, Medizinalpersonal, weiter bei Pandemie (wichtige Personen, Kinder)

Mikrobiologische Kulturen

• Steriles vs infisziertes Material (auch natürlicherweise Bakterien drin -> selektive suche, relation zur Normalflora wichtig)
  • Tw schwer züchtbare Erreger
• Entnahme einer Blutkultur: immer 2 Blutkulturflasche (1x aerob, 1x anaerob), insgesamt 2-3 (immer unterschiedliche Punktionsstelle), Hautdesinfektion, 5-10 ml pro Flasche
  • Entnahme möglichst vor AB-Therapie
  • Bei Kinder 1-3ml genug weil typischerweise höhere Bakterienkonzentrationen
  • Möglichst schnell in Labor, automatisierte Kultur, Subkultur/Gram, Identifikationzeit je nach Erreger (min 18h, Durchschnitt 2 T, bis mehrere Wochen)
  • Indikation: unklares Fieber, Leukozytose, Brucellose, Typhus, Endokarditis Verdacht, Pneumonie, Meningitis, Arthritis, Epiglottitis, Osteomyelitis, Abszesse innerer Organe
  • Hautkontamination: typisch SKN/Proprionibakterien/Corynebakterien, max 1/4 Proben
  • Fehler: AB-Gabe vor Entnahme, nur eine Blutkultur beim Erwachsenen, Kontaminante = Erreger, Unterlassen einer Fukussuche
  • Statistik: SKN (23%) > e. coli (16%) > Enterokokken (11%) > SA (10%) > Enterobacter/Citrbacter (7%) > Klebsiella (6%) > Vergr. Strept. (5%) > Candida (4%) > Pseudomonas (4%) > Proprionibakterien (2%) > Corynebakterien (1%) > Pneumokokken (1%) .....
• Gram Färbung: Gram positive Zellen haben viele Peptidoglycane in der Zellmambran -> Violett
• Koagulase Test: test mittels fibrinogenhaltigem Plasma -> Verklumpung wegen Koagulase (Aktivierung von Prothrombin)
  • Oft haben Koagulase-positive Bakterien auch zellwändige Proteine welche direkt mit Fibrinogen reagiere -> Clumping-Factor (viel schnellerer Nachweis)
  • Es gibt Bakterien die Clumping-Factor haben jedoch Koagulase-negativ wären (selten, eg S. lugdunensis)
  • Pathogene Staph meist positiv -> SA
• Katalase Test
  • Meist bei aeroben oder fakultativ aeroben Bakterien oder Pilzen, baut Peroxid zu Sauerstoff und Wasser ab -> Schäumen bei Zugabe
  • Staph meist positiv, Strept meist negativ
• Standard Agar
  • Schafblut
    • Hämolyse: a-Hämolyse (vergrünnend, nicht echte Hämolyse), b-Hämolyse (vollständige Hämolyse, Streptolysin, Hämolysezone), g-Hämolyse (keine Hämolyse)
    • Microaerophile (eg Campylobacter Jejuni, helicobacter cinaedi), anaerob (eg bacteroides fragilis)
  • MacConkey: selektivnährboden, vorallem gram-, Hemmung der gram+ durch Gallensalze/Kristallviolett, Lactose und Peptone (für nicht-Lactose-Fermenter)
    • Laktosefermenter färben sich rot
    • Ansrpuchsvolle GNS wachsen nicht auf MacConkey (meist nur sehr langsames Wachstum auf Blut): HACEK, Capnocytophaga canimorsus, Campylobacter fetus, Brucella
  • Kochblutagar: besser für Bakterien die nicht hämylysieren können (eg Haemophilus)
  • Kligler-Agar (TSI): Glukose + Lactose (in grösserer Konzentration), Schrägfläche hat O2 Zugang
    • Laktosefermeter färben alles gelb an: Escherichia, Klebsiellen und Proteus
    • Falls nur Glukosefermenter wird Schrägfläche wieder Rot (Ketonkörperabbau, aerob): Salmonellen, Yersinien und Shigellen
    • Non-fermenter (bleibt rot, evtl Schräglfäche leicht röter): Pseudomonas aeruginosa
    • Schwefelwasserstoffbildung führt zu schwarzem Niederschlag im unteren Bereich: Salmonellen (Stich), Proteus
    • Gasbildung (meist CO2) führt zu Bläschen/Risse: Escherichia

Antibiotikaresistenzen

• Natürliche vs Erworbene Resistenz, "Fitness cost" von Resistenzen, tw tiefe Kosten oder andere Selektionmechanismen
  • Mutationen mit hohen Kosten tretten vorallem im zusammenhanf mit erworbenen Resistenzen auf, Primärresistenzen habe meist geringe Kosten
  • Fitness cost kann durch evolution auch wieder abgeschwächt werden
• Resistenzentstehung: Plasmid-kodiert, intrinsisch, einzelne/Sequentielle Mutationen,
• Resistenzmechanismen: Modifizierung des AB, Aufnahme, Zielstruktur
• Massnahmen: Indikation, richtige Anwendung, nur auf Rezept, reduktion der Therapiedauer, Schutzimpfung, Hygienemassnahmen, Infektionsmanagement, Kombinationstherapien

Retroviren

• Behüllt, ~100nm, Reverse Transkriptase (~80 pro Partikel), Protease, Integrase, +ssRNA (2 Kopien, 9-10kb)
• HIV
  • Hüllproteine: Trimer aus drei gp120/gp 41 Heterodimere, Bindet an CD4/CCR5 (Angriffspunkt von Eintrittsinhibitoren und Fusionsinhibitoren)
  • Unterschiedlicher Tropismus möglich:
    • CCR5 bei R5 Viren (Makrophagen)
    • CXCR4 bei X4 Viren (T-Zellen, Synzytium induzierend, seltene Transmission, oft erst spätere Umschaltung (in 50%))
    • Kombo möglich
  • Replikation: +RNA -> -DNA -> dsDNA -> mRNA/+RNA, kann komplex Bilden, tRNA^Lys3 als Primer (20 Stück im Viruspartikel)
    • Reverse Transkriptase kann gehemmt werden: Nukleosidische, Nukleotidsch, nicht-Nuckleosidisch
  • Bildung eines Pre-Integrationkomplex um Kernmembran zu überwinden (aktiver process der Integration)
  • Integration in Wirtsgenom, am ehesten dort wo hohe Transkriptionrate
  • Bildung von Viren nach Aktivierung der Wirtszellen (zufällig)
  • HIV Partikel können lange Zeit überlegen in Immunkomplexe oder in intrazellulären Reservoire von DZ/Makrophagen
  • 3 Leseraster + alternatives Splincing
  • Hilfsproteine:
    • Tat: notwendig für Transkription, entsteht aus erster multiple spliced mRNA und aktiviert Transkription
    • Rev: notwendig zur herstellung der single und unspliced mRNA (genomische RNA)
  • Zusammenbauen der Viruspartikel: Gag-pol Polyprotein im unreifen Partikel müssen durch virale Protease gespalten werden (-> PI)
  • CD4-Absterben wegen Hyperaktivierung
  • Viral Setpoint (Steady-state Phase in Mitte) hängt von vielen Faktoren ab (Wirt und Virus)
• HTLV: Human T-cell Leukemia virus (1-4), nur HTLV pathogen
  • Infisziert CD4-Zellen, Zell-assoziert (wird nur von Zelle zu Zelle übertragen)
  • Tax und Rex als regulatorische Proteine (Tax stimuliert Zellwachstum/Immortalisierung -> Onkogen)
  • Adutl T-Cell Leukemia/Lymphoma, HTLV-1 assoziert Myelopathie, Tropische Spastische Paraparese (selten, Schädigung des RM)
• Retroelemente - Provirus - Endogener Retrovirus
  • Provirus: Virus dass sich in DNA einbaut
  • Endogener Retrovirus: Virus dass sich in die DNA der Keimbahnzellen einbaut und somit an Nachkommen weiter gegeben wird
  • Retroelemente: Mobile Sequenzen, benötigen reverse Transkription für replikative Transposition (eigene oder fremde reverse Transkriptase), tw Retroviralen Ursprung
  • Humanes Genom:
    • LTR Retroelement (8%): tw aus Proviren (Integrierte Virus), hat sich über Zeit weiter angepasst (eg HERV), Gene werden gebraucht (eg Syncytin (env von HERV))
    • Non-LTR Retroelement (34%): meist poly-A
  • Ein paar Krankheiten sind warsch. auf Retroelemente zurückzuführen: Hämophilie, Brustkrebs, Zystische Fribrose
• HBV: Baltimore VII (DNA-Retrovirus), relaxed circular DNA, kovalente Bindung an reverse Transkriptase (- Strang)
  • Relativ spezieller Zyklus: dsDNA (inkomplett) -> reparatur in Zellkern -> transkription von pgRNA (+) -> kommt zusammen mit RT in Nukleosid -> RT
  • Werden meist nicht in DNA integriert, Protein-priming Mechanismus zur Initiation der DNA-Synthese
  • Drei Hüllprotein (S,M,L), Bindung an sodium taurocholate cotransporting polypeptide (vorallem auf Leberzellen), Endozytose
  • unterschiedliche Angriffspunkte für Medikamente
• Herpes Viren: grosse Familie, nicht nur auf Menschen spezialisiert, mehrere Subfamilien
  • Umhüllt, lineare dsDNA, Baltimore Gruppe I, gross, viele Gene, untersch. Oberflächenzucker (gC, gD, ...), toroidische Verpackung für DNA
  • Viele untersch Kombination von virale Glykoproteine und Zelloberflächemoleküle
  • Bindung -> Eintritt -> Uncoating -> Nukleokapsid wandert entlang MT -> eintritt in Kern -> zirkularisierung der linearen DNA -> cccDNA -> Concatemer (serie von Stücke) -> Procapsid Bildung im Nukleus -> Auschleusen und Maturierung
  • 3 Phasen der Protein exprimation: immediate early (Transkription), early (DNA Replikation), late (strukturelle Proteine
  • Oft auch latente Form
• Tumorviren:
  • Mechanismen: Aktivierung des Zellwachstums, Chromosome/Gen-Translokation, Blockierung von Tumorsupressorgene
    • Direkt durch Virus kodierte Protein
    • Indirekt durch Insertion in Wirts-DNA
  • HCV/HBV -> Hepatozelluläres Karzinom
  • EBV -> Burkitt's Lymphom (Translokation von myc)
  • Rous Sarcoma Virus: enthält virales Onkogen src
  • Häufiger Mechanismus: Unterdrückung von p53, Rb1 (HPV, EBV, HTLV, HCV, KSHV)