Medizinische Genetik

Allgemeines

• Offensichtlich angeborene Erkrankugen/Behinderungen: Risiko für Begleiterkrankungen, genau Diagnose wichtig für Management, Wiederholungsrisiko
• Unterschiedliche Ebenen menschlicher Mutationen (Chromosomen Störung, Basen Mutationen, Mikrodeletion (ein paar Mb))
• Kleine Anomalien führen zu Verdachtsdiagnose: 4-Fingerfurche, Sandalenlücke bei Down-Syndrom
• Karyotyp: wie sind Chromosome?, Normal 46,XX oder 46,XY
  • Genmutation und grössere deletionen/insertionen/translokationen sind sichtbar
• Wichtige Genanlagen sind in Gesichtsentwicklung eingebunden (Natur)
• Viele Mutationen können mittels FISH getestet werden
• Häufige Syndrome bei Herzfehlern: Down-Syndrom (AV-Kanal), Williams-Beuren-Syndrom (Supravalvuläre Aortenstenose, Periphere Pulmonalstenose), Deletion 22q11.2 (Fallot, IAA, TAC, VSD), Noonan Syndrom (Valvuläre Pulmonalstenose)
• Häufige Pigemtanomalien: Leopardsyndrom (Multiple Lentigines), Neurofibromatose (Café-au-lait Flecken), Tuberöse Sklerose (Weisse Flecken), Chromosomale Mosaike (Streifenförmig entlang Wachstum)
• Genanalysen: PCR, Sequencierung (nicht immer notwendig)
• Mutationen habe unterschiedliche Auswirkung auf Triplett Kodon
  • Bei deletetion/insertion die nicht durch 3 teilbar sind. Verschiebung des Leseraster -> Grössere Auswirkung
• Thorakale Aortenaneurysmen und Dissektionen: gehäufte bei unterschiedliche autosomal dominanten Krankheiten
  • Präventive Chirugie oder medikamentöse Prophylaxe
• Genetische Ursachen der Schwerhörigkeit/Taubheit: Waardenburg Syndrom, Mutationen im GJBN2/6 Gen (40% der prälinguale Taubheiten)
• Lyon-Hypothese: eines der beiden X-Chromosome wird in der frühen Embryonalphasen zufällig inaktiviert
  • Kann zu mosaike führen falls nicht bei allen gleich
• X-gebundene rezessive Vererbung:
  • Meist nur Männer betroffen
• Muskuläre Hypotonie des Neugeborenen:
  • Zentral: Hypoxisch-Ishcämische Enzephalopathie, Prader-Willi-Syndrom, Trisomie 21, ZNS-Malformationen, Zellweger-Syndrom, Stoffwechselerkrankungen, Mitochondriopathien
  • Neuromuskulär: Spianel Muskelatrophie Typ I, Kongenitale Myotone Dystrophie, Kongenitale Polyneuropathie, Kongenitale Muskeldystrophie, Strukturmyopathie

• Isolierte Mutation (beeinflussen nur wenige Gene, Substitution/Deletion/Insertion) NICHT BEI ALLEN FOLGENDEN KRANKHEITEN SICHER
  • Rasopathien: Beinflussen RAS-Signalway
    • Noonan Syndrom: Herzfehler bei 75%, Hodenhochstand, Innenohrschwerhörigkeit, leichter Kleinwuchs
      • Unterform: Leopardsyndrom, Spezifische Mutation in PTPN11, 50%
  • Tuberöse Sklerose: autosomal dominant, TSC1 und TSC2 Gen, Epilepsien, Hypopigmentierte Flecken
  • Neurofibromatose Typ 1: 1/2500, Mutation in NF1, Café-au-lait Flecken, Sommersprossen, Periphere Neurofibrome (können sehr gross werden), viele interne Komplikatione, Gehirntumor
  • Osteogenesis imperfecta (hohe Variabilität): Erhöhte Knochenbrüchigkeit, blaue Skleren, Blutungsneigung, kleinwüchsig, meist autosomale dominante Mutation in COL1A1/2 (-> Kollagen), 1/20000
  • Marfan Syndrom: Bindegewebserkrankung, autosomal dominante Mutation in Fibrillin 1, 1/5000, reduzierte Lebenserwartung, Aortendissektion Risiko (-> Prophylaxe!)
  • Mukoviszidose (Cystische Fibrose)
    • Autosomal Rezessiv, Träger 1/20, 1/2000, Schutz vor Cholera
    • Funktionsstörung exokriner Körperdrüsen
    • Pulmonal: Chronische Obstruktion, Zähflüssiger Mukus, Staph. Aureus und Pseudomonas, Chronische Entzündung
    • GIT (Mekoniumileus), Pankreas ("cystische Fibrose") , Leber (Fibrose, Gallensteine) Manifestationen
    • Männer sind Infertil
    • Diagnostik bei Mekoniumileus, Gedeihstörung -> Schweisstest, Nasenpotentialdifferenzmessung, Rektumbiopsie
    • CFTR-Mutations-Analyse (erfasst 95-98% der Mutationen)
  • Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger: Auslaufen der Hautfarbstoffe
    • X-Chromosomal dominant (Biased Lyonization), meist letal bei Männer
    • Linear angeordnete Bläschen in ersten Lebenswoche, dann verrukös, dann hyperpigmentierung, dann atrophisches Stadium
    • Wachstumsstörung Epilepsie
  • Hämophilie A: X-gebundene rezessive Vererbung, Bluter
  • Repeat-Erkrankungen: Repeatsnehmen in Gen-Abschnitt zu, Ausprägung der Krankheit korreliert mit Anzahl repeats, erst ab bestimmter Menge
    • Menge an Repeats beeinflusst Expression des Gens
    • Antizipation: zunahme der Manifestation beim Weitergabe eines Elternpaares
    • Kongenitale Myotone Dystrophie: Letal ab gewisser Anzahl Repeats, Maternäle Antizipation
      • Mimikarmer Gesichtsausdruck, dreieck Mundöffnung, Muskuläre Hypotonie, Stirnglatze, bei Narkose lebensbedrohliche Herzrhytmusströungen
      • Pränatale Bewegungsarmut/Polyhydramnion, Respiratorisch Problem bei Geburt (Dünne Rippen, Zwerchfellhochstand), hohe Sterblichkeit

• Deletionen
  • Deletion 22q11.2: 1/4000, Prematurer Tod (Herzfehler), Hypokalzämie, Urogenitale Anomalien, Velopharyngeal Insuffizienz, Gaumenspalte, Psychosen, Lernbehiderung, Kleinwuchs
  • Williams-Beuren-Syndrom (Deletion 7q11.23): Milde Intelligenzminderung, Cocktail-Party Verhalten (Zugängliche Personnen), Kleinwuchs
  • Mikrodeletion 19p13 (Zahlreiche Gene (1.3 Mb)): Entwicklungsstörungen + Makrozephalie -> meist nur Pädagogische Fördermassnahme benötigt
    • STK11-Genn mitbetroffen -> Peutz-Jegher Tumorprädisposition, Pigmentflecken, Magen-Darmpolyposis im Kindesalter

• Insertions-/Translokationstrisomie: Kopie eines Chromosomenstück auf andere Chromosom (familiäres Wiederholungsrisiko)
  • 46,ins(1;4)(q42;q28.3->34.1): Stück von C4 auf C1 (wurde bei Elternteil Verschoben, ist bei Kind jetzt 3 mal vorhanden), Etnwicklungsverzögerung

• Genommutation:
  • Numerische Veränderungen einzelner Chromosomen: Aneuploidie (Trisomien, Monosomien)
    • 47,XY,+21: Down-Syndrom (Lebensfähig weil kleines Chromosom und wenige Gene Beteiligt)
      • 1/800, geistige Behinderung, Cave Hypotyreose, Kleinwuchs, Herzfehler (-> US), GIT Problem
      • Hämatologische Probleme (-> Neonatales Blutbild), Immunologische Problem, Hör-, Sehstörungen, frühe Demenz, Zöliakierisiko
    • 45,X (Turner): 1/2500, kleinwuchs, Gonadendysgenesie -> Ausbleibende Pubertät, Herzfehler, Nierenfehlbildung, Lymphödem and Hand und Fussrücken, Intelligenz meist Normal
    • 47,XXY (Klinefelter): 1/1000, Infertilität durch Hodenatrophie, Hochwuchs, fehlende oder verm. Ausprägung der sek. Geschlechtsmerkmale, Gynäkomastie, femininer Habitus, hohe Stimme, normale Intelligenz, Hormonbehandlung!
  • Numerische Veränderungen des gesamten Chromosomensatz: Triploidie, Tetraploidie
    • Meist früh letal -> Abort
    • Als mosaik mit Normalzellen teilweise längeres Überleben
    • Triploidie (2% aller befruchteten Eizellen, 20% der Aborte): 69,XXX oder 69,XXY
      • Digynie (2 von Mutter): verminderte Bildung plazentaler Anteile, extremer Wachstumrückstand, Makrozephalie, Syndaktilie III/IV
      • Diandrie (2 von Vater): vermehrte Bildung plazentaler Anteile (partielle Blasenmole), Mikrozephalie
        • Cave komplette Blasenmole: keine kindliche Anteile, 1/2000, Risiko der malignen Entartung