Medizinische Genetik

• Offensichtlich angeborene Erkrankugen/Behinderungen: Risiko für Begleiterkrankungen, genau Diagnose wichtig für Management, Wiederholungsrisiko
• Unterschiedliche Ebenen menschlicher Mutationen (Chromosomen Störung, Basen Mutationen, Mikrodeletion (ein paar Mb))
• Kleine Anomalien führen zu Verdachtsdiagnose: 4-Fingerfurche, Sandalenlücke bei Down-Syndrom
• Karyotyp: wie sind Chromosome?, Normal 46,XX oder 46,XY
  • Genmutation und grössere deletionen/insertionen/translokationen sind sichtbar
• Wichtige Genanlagen sind in Gesichtsentwicklung eingebunden (Natur)
• Viele Mutationen können mittels FISH getestet werden
• Häufige Syndrome bei Herzfehlern: Down-Syndrom (AV-Kanal), Williams-Beuren-Syndrom (Supravalvuläre Aortenstenose, Periphere Pulmonalstenose), Deletion 22q11.2 (Fallot, IAA, TAC, VSD), Noonan Syndrom (Valvuläre Pulmonalstenose)
• Häufige Pigemtanomalien: Leopardsyndrom (Multiple Lentigines), Neurofibromatose (Café-au-lait Flecken), Tuberöse Sklerose (Weisse Flecken), Chromosomale Mosaike (Streifenförmig entlang Wachstum)
• Genanalysen: PCR, Sequencierung (nicht immer notwendig)
• Mutationen habe unterschiedliche Auswirkung auf Triplett Kodon
  • Bei deletetion/insertion die nicht durch 3 teilbar sind. Verschiebung des Leseraster -> Grössere Auswirkung
• Thorakale Aortenaneurysmen und Dissektionen: gehäufte bei unterschiedliche autosomal dominanten Krankheiten
  • Präventive Chirugie oder medikamentöse Prophylaxe
• Genetische Ursachen der Schwerhörigkeit/Taubheit: Waardenburg Syndrom, Mutationen im GJBN2/6 Gen (40% der prälinguale Taubheiten)
• Lyon-Hypothese: eines der beiden X-Chromosome wird in der frühen Embryonalphasen zufällig inaktiviert
  • Kann zu mosaike führen falls nicht bei allen gleich
• X-gebundene rezessive Vererbung:
  • Meist nur Männer betroffen
• Muskuläre Hypotonie des Neugeborenen:
  • Zentral: Hypoxisch-Ishcämische Enzephalopathie, Prader-Willi-Syndrom, Trisomie 21, ZNS-Malformationen, Zellweger-Syndrom, Stoffwechselerkrankungen, Mitochondriopathien
  • Neuromuskulär: Spianel Muskelatrophie Typ I, Kongenitale Myotone Dystrophie, Kongenitale Polyneuropathie, Kongenitale Muskeldystrophie, Strukturmyopathie
• Präsymptomatisch und pränatale Untersuchengen müssen durch genetische Beratung begleitet sein (nur individuell/familiäre Interessen)
  • Hat negative und positive Effekte
• Foundereffekt: Bei Auswanderung einer kleinen Gruppe, gewinnen seltene Gen-Deffekte (in dieser Gruppe) an Prävalenz
  • Mögliche Erklärung für kleinwüchsigkeit des Homo Florensis
• SNP: nur auf einem nukleotid, keine Verschiebung
• Komplexe Erkrankugen genetische Erkrankungen
  • Mehrere Gene involviert, abhöngig von Umweltsfaktoren, nicht schwarz-weiss
  • Schwierig zu erforschen, meist aber häufiger
  • Eg Schizophrenie, Diabetes, Bluthochdruck, Epilepsie, Asthma, Neurodermitis, MS,...
  • Genomweite Assoziationsstudie kann helfen (incl 2 Mio SNPs)
    • Chi2 Test mit Korrektur für multiples Testen
    • Grosse Anzahl probanden benötigt
    • Kausaler Zusammenhang, Kopplungsungleichgewicht (Mitfahrer, Linkafe Disequilibrium), Populationsstratifikation
    • Typ I-Fehler: Stichprobe zu Klein, multiples Teste
    • Beispiele: Altersblindheit, Medikamentallergien
• Konzepte bei der Aufklärung komplexeer Erkrankungen: Forschung -> persönnliche Risikoprofile -> Therapie/Vorsorge
• Geistige Behinderung: Heterogen, mehrere Krankheiten involviert (Down-Syndrom (10%), erkennbare ChromosomenE (10%), monogene E. (10%))

• Isolierte Mutation (beeinflussen nur wenige Gene, Substitution/Deletion/Insertion) NICHT BEI ALLEN FOLGENDEN KRANKHEITEN SICHER
  • Rasopathien: Beinflussen RAS-Signalway
    • Noonan Syndrom: Herzfehler bei 75%, Hodenhochstand, Innenohrschwerhörigkeit, leichter Kleinwuchs
      • Unterform: Leopardsyndrom, Spezifische Mutation in PTPN11, 50%
  • Tuberöse Sklerose: autosomal dominant, TSC1 und TSC2 Gen, Epilepsien, Hypopigmentierte Flecken
  • Neurofibromatose Typ 1: 1/2500, Mutation in NF1, Café-au-lait Flecken, Sommersprossen, Periphere Neurofibrome (können sehr gross werden), viele interne Komplikatione, Gehirntumor
  • Osteogenesis imperfecta (hohe Variabilität): Erhöhte Knochenbrüchigkeit, blaue Skleren, Blutungsneigung, kleinwüchsig, meist autosomale dominante Mutation in COL1A1/2 (-> Kollagen), 1/20000
  • Marfan Syndrom: Bindegewebserkrankung, autosomal dominante Mutation in Fibrillin 1, 1/5000, reduzierte Lebenserwartung, Aortendissektion Risiko (-> Prophylaxe!)
  • Mukoviszidose (Cystische Fibrose)
    • Autosomal Rezessiv, Träger 1/20, 1/2000, Schutz vor Cholera
    • Funktionsstörung exokriner Körperdrüsen
    • Pulmonal: Chronische Obstruktion, Zähflüssiger Mukus, Staph. Aureus und Pseudomonas, Chronische Entzündung
    • GIT (Mekoniumileus), Pankreas ("cystische Fibrose") , Leber (Fibrose, Gallensteine) Manifestationen
    • Männer sind Infertil
    • Diagnostik bei Mekoniumileus, Gedeihstörung -> Schweisstest, Nasenpotentialdifferenzmessung, Rektumbiopsie
    • CFTR-Mutations-Analyse (erfasst 95-98% der Mutationen)
  • Incontinentia pigmenti Bloch-Sulzberger: Auslaufen der Hautfarbstoffe
    • X-Chromosomal dominant (Biased Lyonization), meist letal bei Männer
    • Linear angeordnete Bläschen in ersten Lebenswoche, dann verrukös, dann hyperpigmentierung, dann atrophisches Stadium
    • Wachstumsstörung Epilepsie
  • Hämophilie A: X-gebundene rezessive Vererbung, Bluter
  • BCRA1/2 Mutation (DNA-Reparatur) führt zu erblichem Brust-/Ovarialkrebs Syndrom
  • P53 Mutation (Tumorsupressorgen): familiäre multiple Tumoren (Li-Fraumeni-Syndrom)
  • Achondroplasie: Mutation in FGFR3 -> Stört Knorpel Wachstum
    • Kurze plumpe Extremitäten, Flacher Naserrücken, Kleinwüchsigkeit, grosser Kopf
    • Unterschiedliche Typen, auch Hypochondroplasie (milder) und Thanatophore Dysplase (schwerer)

• Repeat-Erkrankungen: Repeatsnehmen in Gen-Abschnitt zu, Ausprägung der Krankheit korreliert mit Anzahl repeats, erst ab bestimmter Menge
  • Menge an Repeats beeinflusst Expression des Gens
  • Antizipation: zunahme der Manifestation beim Weitergabe eines Elternpaares -> Sherman Paradox (steigende Penetranz)
  • Kongenitale Myotone Dystrophie: Letal ab gewisser Anzahl Repeats, Maternäle Antizipation
    • Mimikarmer Gesichtsausdruck, dreieck Mundöffnung, Muskuläre Hypotonie, Stirnglatze, bei Narkose lebensbedrohliche Herzrhytmusströungen
    • Pränatale Bewegungsarmut/Polyhydramnion, Respiratorisch Problem bei Geburt (Dünne Rippen, Zwerchfellhochstand), hohe Sterblichkeit
  • Fragiles X-Syndrom (Transkriptionelles Silencing)
    • 1/4000, mittelgradige geistige Bihinderung bei Jungen, licht bei Mädchen
    • Sprachentwicklungsstörung, Hyperaktivität, Autistische Züge, Makrorchismus, Abstehende Ohren
  • Chorea Huntington: 1/10000, Gipfel bei 40J (je nach Repeatlänge), Nucl Caudatus und Putamen involviert, CAG-Repeat
    • Beginn: Korodinationsstörungen, kleine Unwillkürliche Bew., Gemütsstörungen
    • Mitte: Choreastische Hyperkineasien, Dysarthie, Dysphagie
    • Ende: Schwere motorisch Störungen, Demenz

• Imprinting Defekte
  • Nur ein elterlicher Allel wird exprimiert bei manchen Gene (epigenetischer Prozess)
    • Geschieht bei geschlechtszelle, Geschlecht abhängig
  • Kann zu Nullisomie führen (fehlen der Expression eines gens)
  • Deletion 15q11.2 (1 vätterlich und 1 mütterliche Region)
    • Je nach dem von wemm vererbt kommt zu unterschiedlichen Syndrome: Prader-Willi oder Angelmann
    • Anderere Mechasnismen für AS: uniparentale Disomie > Imprinting defekt (zwei mal väterliches Imprinting) > UBE3A Mutation (einzelnes Gen)

• Deletionen
  • Deletion 22q11.2: 1/4000, Prematurer Tod (Herzfehler), Hypokalzämie, Urogenitale Anomalien, Velopharyngeal Insuffizienz, Gaumenspalte, Psychosen, Lernbehiderung, Kleinwuchs
  • Williams-Beuren-Syndrom (Deletion 7q11.23): Milde Intelligenzminderung, Cocktail-Party Verhalten (Zugängliche Personnen), Kleinwuchs
  • Mikrodeletion 19p13 (Zahlreiche Gene (1.3 Mb)): Entwicklungsstörungen + Makrozephalie -> meist nur Pädagogische Fördermassnahme benötigt
    • STK11-Genn mitbetroffen -> Peutz-Jegher Tumorprädisposition, Pigmentflecken, Magen-Darmpolyposis im Kindesalter

• Insertions-/Translokationstrisomie: Kopie eines Chromosomenstück auf andere Chromosom (familiäres Wiederholungsrisiko)
  • 46,ins(1;4)(q42;q28.3->34.1): Stück von C4 auf C1 (wurde bei Elternteil Verschoben, ist bei Kind jetzt 3 mal vorhanden), Etnwicklungsverzögerung

• Genommutation:
  • Numerische Veränderungen einzelner Chromosomen: Aneuploidie (Trisomien, Monosomien)
    • 47,XY,+21: Down-Syndrom (Lebensfähig weil kleines Chromosom und wenige Gene Beteiligt)
      • 1/800, geistige Behinderung, Cave Hypotyreose, Kleinwuchs, Herzfehler (-> US), GIT Problem
      • Hämatologische Probleme (-> Neonatales Blutbild), Immunologische Problem, Hör-, Sehstörungen, frühe Demenz, Zöliakierisiko
    • 45,X (Turner): 1/2500, kleinwuchs, Gonadendysgenesie -> Ausbleibende Pubertät, Herzfehler, Nierenfehlbildung, Lymphödem and Hand und Fussrücken, Intelligenz meist Normal
    • 47,XXY (Klinefelter): 1/1000, Infertilität durch Hodenatrophie, Hochwuchs, fehlende oder verm. Ausprägung der sek. Geschlechtsmerkmale, Gynäkomastie, femininer Habitus, hohe Stimme, normale Intelligenz, Hormonbehandlung!
  • Numerische Veränderungen des gesamten Chromosomensatz: Triploidie, Tetraploidie
    • Meist früh letal -> Abort
    • Als mosaik mit Normalzellen teilweise längeres Überleben
    • Triploidie (2% aller befruchteten Eizellen, 20% der Aborte): 69,XXX oder 69,XXY
      • Digynie (2 von Mutter): verminderte Bildung plazentaler Anteile, extremer Wachstumrückstand, Makrozephalie, Syndaktilie III/IV
      • Diandrie (2 von Vater): vermehrte Bildung plazentaler Anteile (partielle Blasenmole), Mikrozephalie
        • Cave komplette Blasenmole: keine kindliche Anteile, 1/2000, Risiko der malignen Entartung

Teratologie

• Heterogene Ätiologie
• Klassifikation der Störungen:
  • Assoziation: Ätiologie und Pathogenese unbekannt
  • Sequenz: Pathogenese bekannt
  • Syndrom: Ätiologie bekannt
  • Krnakheit: Ätiologie und Pathogenese bekannt
  • Auch Malformation(von beginn an)/Disruption(zu bestimmtem Zeitpunkt)/Deformation(seit bestimmtem Zeitpunkt)
• Schwangerschaft:
  • 1. Trimenon: Spontanabort (Viele Chromosomale Störungen), Blasenmole, Windmole
  • 2. Trimenon: Fehlbildung durch Infektionen
  • 3. Trimenon: Intrauteriner Fruchttod, Zwillingeskomplikationen (eg Feto-Fetale Tansfusion), Lebensfähigkeit
  • Aborte
    • Abort ohne Anlagestörung: Pathologisch (Basisrisiko 12%, Erhöht mit Anzahl Aborte), Unfälle und Störungen
    • Abort mit Anlagestörung: Physiologisch, oft Unregelmässige aussehene Histologie
    • Karyotypisierung: Trisomie 16 (10%), Triploidie (10%), Monosomie X (Truner, 10%), Andere Trisomien (35%), Mosaike (25%), Strukturanomalien (10%)
    • Amnionruptursequenz
    • Anenzephalus, Spina bifida (Hirnenwicklung verträgt nicht Kontakt mit Fruchtwasser)
      • Falls isoliert: Neuronaldeffekt (Wiederholungsrisiko 3%)
      • Kann aber auch als teil von Syndromen Vorkommen
    • Sirenomelie (Nabelschnur Arterie geht falsch ab): Widerholungsrisiko 0% (Unfall, Disroption)
    • Trisomie 13 (Syndrom kann zu Zyklopie führen): Sporadisch und im Rahmen einer Tendenz
    • Trisomie 18 (Syndrom): bis zu 1 jähring
    • Trisomie 21 (Syndrom): kleines Gen, lebebnsfähig
• Balancierte Translokation (eg C14 und C21 verschmelzt)
  • Führt zu normalen/translozierte/Tris14/Mon14/Tris21/Mon21
• Gen bei Krankheit: Rezessiv , domitant , oder geprägt (es darf nur ein Allel exprimiert werden, oft bei Mutter/Vater vorprogramiert)
  • Rezessiv (eg Gruber-Meckel-Syndrom): Fehlendes Protein stört
  • Domitant (eg Osteogenesis Imperfecta): Falsches Protein stört
• Reskue bei Trisomie möglich: Prägnierung kann zufällig dann falsch sein -> Uniparentelle Disomie (meist Dystrophes Erscheinungsbild)
• Es kann zu Keimzellmosaike kommen -> EInfluss auf Wiederholungsrisiko
• Fehlbildungen auch durch Infektionen möglich: Lues, Röteln, zytomegalie, Varizellen, Toxoplasmose, Listerien
  • Aszendierend, hämatogen, deszendierend, transabdominal
  • Kein Wiederholungsrisiko ausser bei Zytomegalie
  • Fetalles Varizellensyndrom kann auch Chromosomalen oder monogenen Auslöser haben -> Wiederholungsrisiko
• Zwilinge
  • Dichorial (keine Komplikationen), eineiig oder zweieig
  • Monochorial (immer Eineig, histlogisch Amnion an Amnion)
    • Diamnial
    • Monoamnial (Risiko für siamesische Zwilinge)
  • Feto-Fetale Transfusion bei Ungleichgewicht der Blut Ströme (eg Arterie von einer seite in Vene der Anderen)