Immunologie

Grundlagen

• Zellen des Immunsystems
  • Hämozytoblast
    • Gemeinsame Myeloische Vorläuferzelle
      • Megakaryonblast -> TZ
      • Proerythroblast -> Ery
      • Mastzelle: Bei aktivierung Freigabe von Histamin und andere Agentien
      • Myeloblast
        • Promyeloblast
          • Neutrophiler Granulozyt: Phagozytose, Antibakteriell
          • Basophiler Granulozyt
          • Eosinophiler Granulozyt: Tötet AK-Opsonierte Parasyten, heute vorallem Allergien
        • Monoblast -> Monozyt
          • Makrophagen: Phagozytose, Immunsystemaktivierung, APC
          • Dendritische Zellen: Phagozytose, APC, bringen AG aus Peripherie in LK,
    • Gemeinsame Lymphatische Vorläuferzelle -> Lymphoblast -> Prolymphozyt
      • Natürliche Killerzelle: Innater LZ, unterschiedliche Erkennungsmechanismen (MHCI hemmend, andere fördernd), Tötet Zellen, benötigt sekundäre Aktivierung
      • Kleiner Lymphozyt
        • T-Lymphozyt: TCR (1e16, keine sumatische Hypermutation), positive und negative Selektion im KM, Zytokine, Ko-Stimulation abhängig
          • T-Helferzellen: CD4, MHC-II (APC, lysosomale Bruchteile) abhängig, aktivieren Zellen, polarisierung durch Reifung beeinflusst
            • TH1: Bakterien, Aktiviert Makrophage/APC/CD8/B-Zellen
            • TH2: Helminthen, Parasiten, Aktiviert B-Zelen
          • Cytotoxische T-Zellen: CD8, Intrazelluläre Pathogene, TCR, MHC-I (alle, ER, von Proteasom) abhängig,
          • Regulatorische T-Zellen: Erkennen Selbstantigen, unterdürcken entsprechen IA
        • B-Lymphozyt -> Plasmazellen: AK-Produktion (auch als R auf Oberfläche), somatische Rekombination + Hypermutation, unterschiedliche Typen von AK-Ketten mit unterschiedlichen Funktionen, Diversität ~5e13, IgA (Schleimhaut), IgE (Parasiten, Allergien), Keimzentren Lympoider Organe, APC
• Komplement:
  • Klassisch, Lektin und alternativ Signalweg
  • C3 ist zentral
  • Unterschiedliche Wirkmechanismen (Entzündungsmediatoren, Opsonierung, Inaktivierung, Lyse)
• Zytokine: Interleukine (IL), Interferone (IFN), Tumornekrosefaktor (TNF), Koloniestimulierende Faktoren (CSF)
• Mukosaimmunität: spezielle mechanismen für T-Zellen Feedback, M-Zellen, Ausläufe von dendritischen Zellen
• Tumorimmunität: Tumore werde auch durch IS angegriffen, haben Mechanismen um zu entkommen
  • Tumorantigen: Differnezierungsantigene, überexprimiert, oder mutiert

Hypersensitivität

• Vorallem ein Problem der Veralterung
• Überschiessende oder dysregulierte Immunantwort gegen fremde Antigene oder Immunantwort gegen Selbstantigene
• Formen:
  • Typ 1: Hypersensitivität vom Soforttyp (Allergien!)
    • Th2 -> IgE -> Mastzellen (Erkennung Quervernetzte IgE) -> Eosinophile
    • Sofortreaktion (Histamin von Mastzellen + Lipidmediatoren (Prostaglandine/Leukotriene)) -> Vasodilatation, Bronchokonstriktion, Juckreiz, Niessen
    • Mittelreaktion (Lipidmediatoren (Prostaglandine/Leukotriene)) -> Vasodilatation, Bronchokonstriktion
    • Spätreaktion (Zytokine) -> Eosiniphilie, Entzündung
    • Beispiele: Urticaria, Angioödem, Asthma, Koliken
    • Basophile sind öhnlich wie Mastzellen aber weniger lokalisiert (Gefahr für Anaphylaxie)
    • Quadel: Exsudat (gelb) + Erythem (Rot) + Halo (Weiss)
    • unterschiedliche Tests: Blut (RAST,CAP), Skin Prick Test,
    • Auch andere Gründe für Degranulation der Mastzellen (Mechanisch, Temperatur, Medikamente, Idiopatisch) -> Nicht Allergie sondern Intoleranzen (Aspirin, Alkohol, Erdbeeren)
      • Pseudoallergische Reaktion (Intoleranz)
    • Richtige Allergien meist über Inhalation und sensitivierung
      • Schrimps bei Hausstaubmilben
      • Apfel bei Birkenpolen
      • Können über subkutane Injektionen (-> IgG) teileise desensibilisiert werden!
  • Typ 2: Antikörperabhängige Hypersensitivität
    • IgM, IgG
    • Viele AIE, Antikörper gegen falsche Strukturen, Versagen von Toleranzmechanismen (zentral oder peripher)
  • Typ 3: Immunkomplexkrankheiten
  • Typ 4: T-Zell bedingte Hypersensitivität
• Viele Falsch klassifizierte Allergien, Allergie meist nur dort wo Allergen (ausser wenn generalisiert)

Autoimmunität

• Viele unterscheidliche Erkrankungen
• Toleranzmechanismen:
  • Zentrale Toleranz: Löschen/Editing in Thymus/KM
    • Positive und Negative Selektion
    • AIRE protein: medulläre thymische Epithelialzellen exprimieren Gewebeantigen
    • Kann Mutieren
  • Antigen Segregation: Selbstantigen kommen nicht zu lympoiden Organe
  • Periphere Anergie: Falls Bindung ohne Ko-Stimulus
  • Regulatorische TZ: Unterdrückung
  • Zytokin Abweichungen: Differentierung zu TH2
  • Klonal Deletion: Post-Aktivations Apoptose
• Krankheiten:
  • Oft genetische Faktoren, oft assoziert mit unterschiedliche HLA Allele, Konkordanz eineeiger zwillinge ~30%
  • Können durch Krankheit geförder werden, eg MS bei Pfeiferischeschem Drüsenfieber (infisziert B-Zellen)
    • Auch durch Mimikri möglich (eg Scharlach)
    • Beiständer Aktivitation durch Entzündungsumgebung (t.w. bei Impfungen möglich)
  • Andere Mechanismen zum verlust der Selbstoleranz:
    • Epitop Spreading (von einem AG auf weitere)
    • Verlust der Supression (regulatorische Zellen altern)
    • Exposition sequestrierte AG (Kornea, Gehirn, Uterus), Problem bei Traumen
    • Exposition kritischer Epitope (Denaturierte Protein haben mehr Epitope)
  • Beispiele:
    • Graves' Disease: Schilddrüsen
    • Rhaumatoid Arthritis: Systemisch
    • Hashimoto Thyroiditis: Schilddrüsen
    • Diabete Melitus Typ I: Pankreas
    • Multiple Sklerose: Gehirn, Verläuft in Schübe, lange subklinisch
    • Systemischer Lupus Erythematosus: Systemisch
    • Sjörgen Syndrom: Systemisch
• Spezialfälle:
  • Transplantationen
    • Direkt (donor APC, kann alloreaktive HLA haben)
    • Indirekt (empfänger APC)
    • Graft vs Host (alloaktive T-zellen des Spenders)
  • Schwangerschaft: ~ semiallogenetische Transplatation