Pharmakologie

Allgemeine Pharmakologie

Pharmakokinetik

• Was macht Körper mit Arzneistoff, Dosis-Konzentration-Beziehung
• Vorgänge nach oraler Gabe
  • Pharmazeutische Phase: Einnahme + Freisetzung im GIT
  • Pharmakokinetische Phase: Resorption, Verteilung, Metabolismus, Elimination, Speicherung
  • Pharmakodynamische Phase: Erwünschter/Unerwünschter Effekt
• Resorption:
  • Intravenöse Gabe überspringt Resorption: 100% bioverfügbar (parenteral)
  • Gastrointestinale Resorption: Mundhöhle, Magen, Dünndarm, Dickdarm, Rektum
  • Unterschiedliche Resoptionsvorgänge (meist über Arzneistofftransporter)
  • Faktoren:
    • Substanzeigenschaften: Wasserlöslichkeit, Lipophilie, Molekülmasse, Säure-/Base-Charakter
    • Galenische Faktoren: Desintegrationzeit (Retardierung), Löslichkeit, Art und Menge der galenische Hilfsstoffe
    • Patientencharakteristika: Oberfläche, Durchblutung, pH, Enttleerungszeit, Darmpassagezeit, Darmflora
• Verteilung:
  • Im Blut rasch, im Gewebe schlecht untersucht
  • Verteilungsvolumen, Konzentration = Dosis/Volumen, wo wird verteilt?
  • Variable Bindung an Plasmaproteine: Saure (Albumin), Basisch (α1-Glykoprotein)
    • Gebundene Fraktion unwirksam, Bindung löst sich aber auch schnell
    • Achtung Leber-, Niereninsuffizienz
    • Für Pharmakokinetik relevant nur falls > 95%
• Metabolismus
  • Phase-I Metabolit: Deaktivierung, Aktivierung, Toxizität
    • Enzyme: CYPs, ADH, ALDH
      • CYP3A4 als wichtigstes Enzym (~40%)
        • Statine, gewisse Kontrazeptiva, Kalziumkanablocker, Makrolide, Azole, Immunsuppressiva, Optiate, Sildenafil, Phenprocoumon, Proteaseinhibitoren, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Grapefruitsaft (furanocoumarine inhibieren intestinales CYP3A4)
        • -> Hemmung!!!
  • Phase-II Metabolit: Wasserlöslichkeit, Ausscheidung (Niere, Galle)
    • Enzyme: UGTs, GSTs, NATs
  • Enzyme sind substratspezifisch, können hohe Variabilität aufweisen -> genetische und Umwelteinflüsse
  • Induktion: Metabolismus und Elimination kann gesteigert werden!
    • Über Training
    • Oder andere Stoffe, für CYP3A4: Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, Nevirapin (NNRTI), Methylprednisolon
• Ausscheidung
  • Renale Clearance:
    • Glomeruläre Filtration: Moleküle < 1.5nm, MW bis 5000 Da, Filter für anionische Moleküle, nur freie Fraktion filtrierbar
    • Tubuläre Sekretion: Aktiver prozess, eiweissgebundene Pharmaka, auch grössere Moleküle
      • Säuren: Harnsäure, Penicilline, Cephalosporine, Probenecid, Salizylsäure, Furosemid, Thiaziddiuretika, Acetazolamid, Sulphat-konjugat, Glucuronsäure-konjugate
      • Basen: Quaternäre N, Dopamin, Histamin, Morphin, Pethidin, Tramteren, Amilorid
    • Tubuläre Reabsoprtion: passive Rückdiffusion
    • Faktoren: Alter, Kochsalzzufuhr, Niereninsuffizienz, pH, kompetitive Hemmung, Hypoproteinämie (verminderte Bindung), Albuminurie
    • Achtung bei Niereninsuffizienz!
• Therapeutische Breite: Abstand zwischen Nötigen und Toxischen Konzentration
• Konzentrations-Zeit-Verlauf im Plasma: AUC als wichtiges Mass
• Absolute Bioverfügbarkeit: Quotient zwischen AUC von nicht iv Abgabe und iv Abgabe
• Clearance: Das pro Zeiteinheit vollständig von einer Substanz befreite Volumen
• Modelle: Nichtkompartimentel vs Kompartimentel (komplexer)