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Allgemeine Pharmakologie

Pharmakokinetik

• Was macht Körper mit Arzneistoff, Dosis-Konzentration-Beziehung
• Vorgänge nach oraler Gabe
  • Pharmazeutische Phase: Einnahme + Freisetzung im GIT
  • Pharmakokinetische Phase: Resorption, Verteilung, Metabolismus, Elimination, Speicherung
  • Pharmakodynamische Phase: Erwünschter/Unerwünschter Effekt
• Resorption:
  • Intravenöse Gabe überspringt Resorption: 100% bioverfügbar (parenteral)
  • Gastrointestinale Resorption: Mundhöhle, Magen, Dünndarm, Dickdarm, Rektum
  • Unterschiedliche Resoptionsvorgänge (meist über Arzneistofftransporter)
  • Faktoren:
    • Substanzeigenschaften: Wasserlöslichkeit, Lipophilie, Molekülmasse, Säure-/Base-Charakter
    • Galenische Faktoren: Desintegrationzeit (Retardierung), Löslichkeit, Art und Menge der galenische Hilfsstoffe
    • Patientencharakteristika: Oberfläche, Durchblutung, pH, Enttleerungszeit, Darmpassagezeit, Darmflora
• Verteilung:
  • Im Blut rasch, im Gewebe schlecht untersucht
  • Verteilungsvolumen, Konzentration = Dosis/Volumen, wo wird verteilt?
  • Variable Bindung an Plasmaproteine: Saure (Albumin), Basisch (α1-Glykoprotein)
    • Gebundene Fraktion unwirksam, Bindung löst sich aber auch schnell
    • Achtung Leber-, Niereninsuffizienz
    • Für Pharmakokinetik relevant nur falls > 95%
• Metabolismus
  • Phase-I Metabolit: Deaktivierung, Aktivierung, Toxizität
    • Enzyme: CYPs, ADH, ALDH
      • CYP3A4 als wichtigstes Enzym (~40%)
        • Statine, gewisse Kontrazeptiva, Kalziumkanablocker, Makrolide, Azole, Immunsuppressiva, Optiate, Sildenafil, Phenprocoumon, Proteaseinhibitoren, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Grapefruitsaft (furanocoumarine inhibieren intestinales CYP3A4)
        • -> Hemmung!!!
  • Phase-II Metabolit: Wasserlöslichkeit, Ausscheidung (Niere, Galle)
    • Enzyme: UGTs, GSTs, NATs
  • Enzyme sind substratspezifisch, können hohe Variabilität aufweisen -> genetische und Umwelteinflüsse
  • Induktion: Metabolismus und Elimination kann gesteigert werden!
    • Über Training
    • Oder andere Stoffe, für CYP3A4: Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, Nevirapin (NNRTI), Methylprednisolon
• Ausscheidung
  • Renale Clearance:
    • Glomeruläre Filtration: Moleküle < 1.5nm, MW bis 5000 Da, Filter für anionische Moleküle, nur freie Fraktion filtrierbar
    • Tubuläre Sekretion: Aktiver prozess, eiweissgebundene Pharmaka, auch grössere Moleküle
      • Säuren: Harnsäure, Penicilline, Cephalosporine, Probenecid, Salizylsäure, Furosemid, Thiaziddiuretika, Acetazolamid, Sulphat-konjugat, Glucuronsäure-konjugate
      • Basen: Quaternäre N, Dopamin, Histamin, Morphin, Pethidin, Tramteren, Amilorid
    • Tubuläre Reabsoprtion: passive Rückdiffusion
    • Faktoren: Alter, Kochsalzzufuhr, Niereninsuffizienz, pH, kompetitive Hemmung, Hypoproteinämie (verminderte Bindung), Albuminurie
    • Achtung bei Niereninsuffizienz!
• Therapeutische Breite: Abstand zwischen Nötigen und Toxischen Konzentration
• Konzentrations-Zeit-Verlauf im Plasma: AUC als wichtiges Mass
• Absolute Bioverfügbarkeit: Quotient zwischen AUC von nicht iv Abgabe und iv Abgabe
• Clearance: Das pro Zeiteinheit vollständig von einer Substanz befreite Volumen
• Modelle: Nichtkompartimentel vs Kompartimentel (komplexer)

Pharmakodynamik

• Klassen von Rezeptoren (einige auch unabhängig von zellulären R)
  • Ionenkanäle (Millisekunden)
    • Aktivation:
      • Spannunggesteuert: meist Öffnung nach Depolarisation
        • Na+ (Aktionspotential), Ca2+ (Muskelkontraktion), K+ (Hyperpolarisation), HCN (Herz)
      • Ligandgesteuert: meist 4 TMD, meist 5UE
        • AMPA R, NMDA R, N-Acetylcholin R, 5 HT3, GABAA R, Gylzin R
      • Second messenger:
        • In Zellmembran: aktiviert durch Ca/cAMP
        • In Membranen von ORganellen: aktiviert durch IP3/Ca
    • Permeables Ion: Kation (erregend -> depol), Anion (hemmend -> hyperpol), spezifischer
  • GPCR (Sekunden, metabotrope R)
    • Die meisten Rezeptoren von Pharmaka (60%), >46 identifizierte Targets
    • Adrenor., Muskarisnische Acetylcholinr., Histamin H1 R, Dopamin D2 R, Opioidr., GABA-B R
    • GPCR -> GTP -> Untereinheiten (meist α, auch βγ)
    • Klassifizierung folgt der α Untereinheit:
      • Gs: Stimulation der AC
      • Gi: Inhibiton der AC
      • Go: Transduction über βγ -> ZNS (hemmende Wirkung des Opioidrezeptor), Neutrophile GZ (aktivierend)
      • Golf: Geruch
      • Gq/G11: -> PLC (Kontraktion glatte Muskulatur, NO Synthase, phosphrylisierung von Enzyme, Hormonfeisetzung)
      • Gt: Phototrasduktion
      • G12/G13: -> Rho (Modulation des Zytoskeletts)
    • Werden von Bakteriellen Toxine angegriffen (Choleratoxin, Persussistoxin)
    • Spezialfall: Protease-aktivierte GPCRs (mit anschliessender Autaktivierung)
    • Desensitisierung von GPCRs möglich, relativ häufig, mechanismen unklar
    • Wirkung von Pharmaka:
      • Agonistisch (eg Morphin)
      • Komp. Antagonistisch (eg β-Blocker)
      • Partieller Agonismus: Agonistisch aber schwächere Wirkung als endogener Ligand (kann bei hohen Konzentration Antagonistisch wirken)
    • Funktion als Monomere/Homodimer (die meisten) oder als Heterodimer
  • Kinase-gekoppelte Rezeptoren (Minuten)
    • Rezeptor besitzt selbst Tyrosinkianseaktivität (Cross-Aktivierung)
    • Rezeptor assozierte Tyrosinkinasen: werden rekrutiert und leiten Signal weiter
    • Auch Serin/Threonin-kinasen
    • Rezeptor für Wachstumsfaktoren (->Ras) und Zytokin (-> Jak)
  • Nukleäre Rezeptoren (Stunden)
    • Steroidhormone, Schilddrüsenhormone
    • Lipohile Liganden, Rezeptor meist in Zytoplasma
    • Dimerisieren und translozieren in den Zellkern -> Beeinflussung der Genexpression

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)

• Unerwünschte Arzneimittelereignis (UAE): alle unerwünschte Ereignisse bei korrektem oder unsachgemässem Einsatz
• UAW: bei üblichen Dosen
  • Schwerwiegend: Tod, lebensbedrohliche Situation, bleibende oder schwere Schäden, kongenitale Schädigungen, Hospitalisation
• Hinweise auf kausalen Zusammenhang: zeitlichkeit, bekannte NW, Ausschlus anderer Urasche, Positiver Dechalenge/Rechalenge, Medikamentenspiegel
• Kriterien zu Wahrscheinlichkeit:
  • Sicher: zeilichkeit + Besserung nach Absetzen + Rechalenge positiv
  • Wahrscheinlich: zeitlichkeit + kein anderer Grund
  • Möglich: zeitlichkeit + anderer Grund möglich
  • Unwahrscheinlich: oben nicht erfüllt
  • Nicht Klassifizierbar: fehlende Information
• Typ A (augmented): erklärbare durch pharmakologisch Wirkung (vorhersehbar, 80% der Fälle, selten schwerwiegend)
• Typ B (Bizarr): Gegenteil von oben
• Häufige involvierte Substanzen bei gewissen genetischen Prädisposition für UAWs: Phenytoin, Neuroleptika, Barbiturate, Penizilline, Chinin, Jod, Insulin, etc...
  • Oft Hautreaktion
• Prophylaxe: Berücksichtigen von RF, vermeiden von Polypharmazie
• Therapie:
  • Überdosierung (meist Typ A): Elimination beschleunigen
  • Bei Typ B: symptomatische Behandlung
• RF für UAE: Polypharmazie, Niere-, Leberinsuffizienz, Alter, Allergien, Pharmakogenetik, Therapie-assoziert (Dauer, Applikationsweg)
• Schwerwiegende und neue UAE sind meldepflichtig, Vermutung eines kausalen Zusammenhang genügt
• Ätiologie des akuten Leberversagen in den USA: Paracetamol!
  • Metabolit bindet covalent an macromoleküle (toxisch für DNA)
  • Verstärkt bei chronischem Alkoholismus (weil CYP2E1 induziert)
• Arzneimittelinteraktionen:
  • Falls meherere Stoffe die gleichen Enzyme verwenden, oder ein Stoff ein Enzym hemmt oder induziert
  • Achtung Cyklosporine (bei Transplantation) und Johanniskraut, CYP3A4!
  • Multidrug Resistance Gene Product 1 (MDR1)
    • Pumpt Stoffe wieder zurück in GIT
    • Substrate: Cyclosporine, Corticosteroide, Digoxin, β-Blocker
    • Induktoren: Rifampicin
  • CYP3A4
    • Susbtrate: Statine, Calciumantagonistem, Chinidin, Lidocain, Phenprocoumon, Amiodaron
    • Hemmer: Makrolide, Azole, Cimetidine, Proteaseinhibitoren, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Grapefruitsaft (nur im Darm)
  • Ritonavir/Lopinavir induzieren Metabolismus von Methadon (Achtung bei absetzen von HAART
  • Achtunge bei QT-verlängernde Medikamente (viele) bei Alten oder Metadon-einnehmer

Pharmakogenomik

• Pharmakogenomik: gesamtes Genspektrum dass die Rektion definiert
• Pharmakogenetik: vererbte Unterschiede
• Erwartungen: verbesste Wirksamkeit/Sicherheit, individualisierte Dosen, Krankheitsverständniss, Arzneimittelentwicklung, Kostensenkung
• Hype: Genome wide approach
• SNPs bilden Mutationsmarker -> Fingerprint
• Einfluss auf Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Krankheits-Genotyp, Komorbiditäten
• Pharmakogenetik der Arzneimiteelmetabolisierende Enzyme:
  • Poor metabolizer (PM), intermediate metabolizer (IM), extensive metabolizer (EM), ultrarapid metabolizer (UM)
  • CYP2D6: 70 Allele, 5 verantwortlich für 95 der variabilität
    • Substrate: Betablocker , Tamoxifen (aktivierend zu Endoxifen (gegen Mamma-Ca, PM erreichen nicht erwünschte Plasmakonzentration)), Antidepressiva, Antipsychotika, Kodein (aktivierend zu Morphin)
    • PM bei Kaukasier: 10%, PM bei Asianten < 1%
  • CYP2C9: 2 häufige variante Allele
    • Substrate: Tolbutamid, oral Antikoagulantien (CYP2C9 aktiviert Coumarine), Phenytoin, NSAID
    • PM bei Kaukasier: 7%, PM bei Asianten < 2%
    • 1/1 > 1/2 > 1/3 > 2/2 > 2/3 > 3/3
    • Coumarine (varfarin, Markoumar (Phenprocoumon)) inhibieren vit K cyklus -> Antikogulationen
      • Dosis kann mittels polymorphismus geschätzt werden
      • Ausserdem abhängig von VKORC1 (Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1) Polymorphismus (Target)
  • CYP3C19
    • Substrate: PPI, Cyclophosphamid, Clopidogrel (wird aktiviert)
    • Clopidrogel: irreversible Hemmung des ADP Rezeptor auf Plättchen (PM haben erhähtes Risiko auf Ischämische Erreignisse)
      • PM brauchen höhere Dosis
  • TPMT
    • 0.3% der Kaukasier sin homozygot mutiert
    • Bei Mutation kann 6-Mercaptourin (aus Azathioprin) nicht mehr richtig abgebaut werden und es entstehen mehr TGM (toxisch)
• Hypersensitivität auf Abacavir
  • Immunologisch mediert (bei Personen mit HLA-B*5701) -> Screening for Therapie
• Pharmakogenetik in der Onkologie
  • Einsatz von untershciedlichen monoklonale AK hängt von genotyp des Tumors ab
  • Therapie von Brustkrebs der HER2 exprimiert mittels Trastuzumab
  • Therapie von Melanom-Metastasen die BRAF exprimieren mittels Vemurafenib

Therapeutisches Durg Monitoring (TDM)

• Überwachung der Serumkonzentration von Medikamenten und anschliessende Dosisanpassung (Feedback)
• Blutkonzentration oft relative einfach messbar (Konzentration können anderswo anders sein + Kinetik!)
• Viele unterschiedliche Faktoren aus Kinetik, Dynamik und Genetik die Wikrung beeinflussen
• Indikation: Etablierte Konzentrations-Wirkung-Beziehung, Beobachten von Toxizitäten, Fehlende Wirkung, Erkennen von pharmakokinetischen Interaktionen, LeberI, NierenI
  • Langzeittherapie: Korrelationen bekannt, starke abhängigkeit der Konzentrationen, Metabolisierung abhängig von genetischen Polymorphismen, Metabolismus kann induziert oder inhibiert werden
  • Kurzzeittherapie: Hohe rate von akuter Toxizität, hohe Wichtigkeit der Zielwerte, schmale therapeutische Breite
• SS nach ca 4 Halbwertzeiten (93.25%) ab Änderung der Dosis -> Abwarten von 5 HWZ um zu messen
• Therapeutische Bereich beziehen sich meist auf die tiefste Konzentration (bei Schwankungen) -> Blutabnahme vor Abgabe
• Probenmaterial: Serum (meist), vollblut (falls intrazellulär), Heparin-, EDTA-Plasma
• Interpretation der Resultate
  • Abweichende Werte != Unwirksamkeit/Toxizität (Therapeutischer Bereich kann individuell variieren
  • Erschwert bei hoher Proteinbindung des Arzneimittel (Achtung bei erniedrigtem Albuminspiegel), TDM misst meist totale Menge
  • Aktive Metaboliten sollten auch gemessen werden
  • Dosisanpassung: D_neu = D_alt * K_neu/K_alt (gilt nicht für arzneimittel die nicht linear abgebaut werden)
    • Anpassung des Dosisintervals (vorallem bei zu hohen Werte): T_neu = ln(2)/(ln(K_alt)-ln(K_neu))
  • Weitere Faktoren beachten (Gewicht, Zeitpunkt Entnahme, Applikationsweg, Infusionsdauer, ...)
• Wichtig bei Cyclosporin (Viele Metaboliten)
  • Zyrkadiane Schwankungen
• Immunoessays oder chromatographische Methoden

Toxikologie

• Charakterisierung von Gefährdungspotential durch Stoffe
• Risikoabschätzung zusammen mit Beurteilung der Exposition
• Botulinustoxin hat sehr hohe Toxizität: LD_50 = 0.001 (50% der Personnen sind tot)
• Ethanol ist weniger giftig als Kochsalz
• Viele Neurotoxische Gifte (in-vitro-teste reichen nicht)
• Akute (unmittelbare Folgen) vs chronische (Langzeitfolgen, schlechteres Vermeidungsverhalten) Toxizität
• Problem in Humantoxikologie: limitierte Testmöglichkeiten (Ethik) -> Testmodelle und Epidemiologische Untersuchungen
  • Tiermodelle: Notwendig da viele Mechanismen
  • In-Vitro-System: können Tierexperimente zu gewissem Grade Entlasten
  • Problem: beschränkte Übertragbarkeit, Extrapolation schwierig
  • Langzeitfolgen schwer untersuchbar (Krebserregende Stoffe)
  • Nicht unbedingt linear Dosis-Toxizitäts-Beziehung (supar-linear, linear, sublinear, nicht-monoton (sinkt sogar, schutzwirkung))
  • Kausale zusammenhänge können bei Epidemiologisch Studien praktisch nicht nachgewiesen werden (Confounding)
  • Weitere problem: chronische Exposition im Niedrigdosisbereich oder Exposition ggü Stoffgemische
• Besonderheiten:
  • Auftretten von echten kumulativen Wirkungen (eg Gentoxische Kanzerogenese)
  • Aussergwöhnliche Lange Verweildauern (eg Blei, TCDD), meist bei lipophilen und metabolisch nicht umsetzbaren Stoffe
• Teilgebiete:
  • Fachliche: Arzneimittel, Gewerbe, Umwelt, Okö, Lebensmittel, Regulatorische, Forensische, Wehr
  • Nach Methodik
  • Nach Zielorgan
  • Substanzbezogen
• Toxikologie des Tabakkonsums (10% stirbt an Rauchen)
  • Gefährliche Inhaltsstoffe:
    • Herz-Kreis-Lauf-Gifte: Nikotin (Wirkung auch über ZNS/PNS)
    • Lungen: Stickoxide (Membranschäden)
    • Sauerstofftransport: Kohlenmonoxid, Blausäure
    • Potentiell krebserregende Stoffe:
      • Nitrosamine: Metabolit (H3C+) der an DNA-bindet (hoch elektrophil)
      • Aromatische Amine: Metabolit der an DNA bindet (hoch elektrophil)
      • Polyzyklische Kohlenwasserstoffe
      • Benzol
      • Styrol: Metabolit (Styrol7,8-oxid) der an DNA-bindet (hoch elektrophil)
      • Butadien
• Toxikologie des Alkoholkonsums
  • In sehr hohen Mengen verträglich
  • Gut in Wasser und Lipid löslich
  • Eher schlecht Ausscheidbar
  • Metabolisierung: Ethanol -> Acetaldehyd (Toxisch, Röttung, Herzkreislaufversagen) -> Acetat
    • Erster schritt: ADH, sätigt schnell (-> Gerichtsmedizin)
    • Zweiter schritt: ALDH kann gehemmt werdern (Antabus, Genetisch)
• Toxikologie der Insektizide
  • Chlorierte Kohlenwasserstoffe (DDT, Lindan): Verlängerte Öffnungszeit des SA Na-Kanal -> Lähmung, gute Selektivität
    • Problem: giftig auch für andere Organismen + Ansammlung in Nahrungskette -> erhöht Potenziel Konzentrationen
    • Malaria konnte damit in gewissen Regionen ausgerottet werden
  • Cholinesterase-Hemmstoffe -> Zu starke Erregung:
    • Alkylphophonate: Schlechtes Substrat für ACE aber lange Regerierung, auch giftig für Säuger, Pralidoxim als Antidot
    • Carbamate: langsame Wirkung, insektizide und humane Therapeutika, kann als Prophylaxe gegen Alkyphosphate gebraucht werden (Enzym besetzt), Obidoxim (regeneriert ACE) und Atropin (senkt AChE) als Antidot, gewisse chemische Waffen
  • Pyrethroide: gebräuchliche Insektizide, Naturstoff, SA Na-Kanäle (ähnlich zu DDT), niederige Toxizität für Säuger, schnellerer Metabolismus (2 Tage Elimination)
  • Relevante Unterschiede Insekten-Menschen: Körpertemperatur, Kanäle, Körpergrösse