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Allgemeine Pharmakologie

Pharmakokinetik

• Was macht Körper mit Arzneistoff, Dosis-Konzentration-Beziehung
• Vorgänge nach oraler Gabe
  • Pharmazeutische Phase: Einnahme + Freisetzung im GIT
  • Pharmakokinetische Phase: Resorption, Verteilung, Metabolismus, Elimination, Speicherung
  • Pharmakodynamische Phase: Erwünschter/Unerwünschter Effekt
• Resorption:
  • Intravenöse Gabe überspringt Resorption: 100% bioverfügbar (parenteral)
  • Gastrointestinale Resorption: Mundhöhle, Magen, Dünndarm, Dickdarm, Rektum
  • Unterschiedliche Resoptionsvorgänge (meist über Arzneistofftransporter)
  • Faktoren:
    • Substanzeigenschaften: Wasserlöslichkeit, Lipophilie, Molekülmasse, Säure-/Base-Charakter
    • Galenische Faktoren: Desintegrationzeit (Retardierung), Löslichkeit, Art und Menge der galenische Hilfsstoffe
    • Patientencharakteristika: Oberfläche, Durchblutung, pH, Enttleerungszeit, Darmpassagezeit, Darmflora
• Verteilung:
  • Im Blut rasch, im Gewebe schlecht untersucht
  • Verteilungsvolumen, Konzentration = Dosis/Volumen, wo wird verteilt?
  • Variable Bindung an Plasmaproteine: Saure (Albumin), Basisch (α1-Glykoprotein)
    • Gebundene Fraktion unwirksam, Bindung löst sich aber auch schnell
    • Achtung Leber-, Niereninsuffizienz
    • Für Pharmakokinetik relevant nur falls > 95%
• Metabolismus
  • Phase-I Metabolit: Deaktivierung, Aktivierung, Toxizität
    • Enzyme: CYPs, ADH, ALDH
      • CYP3A4 als wichtigstes Enzym (~40%)
        • Statine, gewisse Kontrazeptiva, Kalziumkanablocker, Makrolide, Azole, Immunsuppressiva, Optiate, Sildenafil, Phenprocoumon, Proteaseinhibitoren, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Grapefruitsaft (furanocoumarine inhibieren intestinales CYP3A4)
        • -> Hemmung!!!
  • Phase-II Metabolit: Wasserlöslichkeit, Ausscheidung (Niere, Galle)
    • Enzyme: UGTs, GSTs, NATs
  • Enzyme sind substratspezifisch, können hohe Variabilität aufweisen -> genetische und Umwelteinflüsse
  • Induktion: Metabolismus und Elimination kann gesteigert werden!
    • Über Training
    • Oder andere Stoffe, für CYP3A4: Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate, Nevirapin (NNRTI), Methylprednisolon
• Ausscheidung
  • Renale Clearance:
    • Glomeruläre Filtration: Moleküle < 1.5nm, MW bis 5000 Da, Filter für anionische Moleküle, nur freie Fraktion filtrierbar
    • Tubuläre Sekretion: Aktiver prozess, eiweissgebundene Pharmaka, auch grössere Moleküle
      • Säuren: Harnsäure, Penicilline, Cephalosporine, Probenecid, Salizylsäure, Furosemid, Thiaziddiuretika, Acetazolamid, Sulphat-konjugat, Glucuronsäure-konjugate
      • Basen: Quaternäre N, Dopamin, Histamin, Morphin, Pethidin, Tramteren, Amilorid
    • Tubuläre Reabsoprtion: passive Rückdiffusion
    • Faktoren: Alter, Kochsalzzufuhr, Niereninsuffizienz, pH, kompetitive Hemmung, Hypoproteinämie (verminderte Bindung), Albuminurie
    • Achtung bei Niereninsuffizienz!
• Therapeutische Breite: Abstand zwischen Nötigen und Toxischen Konzentration
• Konzentrations-Zeit-Verlauf im Plasma: AUC als wichtiges Mass
• Absolute Bioverfügbarkeit: Quotient zwischen AUC von nicht iv Abgabe und iv Abgabe
• Clearance: Das pro Zeiteinheit vollständig von einer Substanz befreite Volumen
• Modelle: Nichtkompartimentel vs Kompartimentel (komplexer)

Pharmakodynamik

• Klassen von Rezeptoren (einige auch unabhängig von zellulären R)
  • Ionenkanäle (Millisekunden)
    • Aktivation:
      • Spannunggesteuert: meist Öffnung nach Depolarisation
        • Na+ (Aktionspotential), Ca2+ (Muskelkontraktion), K+ (Hyperpolarisation), HCN (Herz)
      • Ligandgesteuert: meist 4 TMD, meist 5UE
        • AMPA R, NMDA R, N-Acetylcholin R, 5 HT3, GABAA R, Gylzin R
      • Second messenger:
        • In Zellmembran: aktiviert durch Ca/cAMP
        • In Membranen von ORganellen: aktiviert durch IP3/Ca
    • Permeables Ion: Kation (erregend -> depol), Anion (hemmend -> hyperpol), spezifischer
  • GPCR (Sekunden, metabotrope R)
    • Die meisten Rezeptoren von Pharmaka (60%), >46 identifizierte Targets
    • Adrenor., Muskarisnische Acetylcholinr., Histamin H1 R, Dopamin D2 R, Opioidr., GABA-B R
    • GPCR -> GTP -> Untereinheiten (meist α, auch βγ)
    • Klassifizierung folgt der α Untereinheit:
      • Gs: Stimulation der AC
      • Gi: Inhibiton der AC
      • Go: Transduction über βγ -> ZNS (hemmende Wirkung des Opioidrezeptor), Neutrophile GZ (aktivierend)
      • Golf: Geruch
      • Gq/G11: -> PLC (Kontraktion glatte Muskulatur, NO Synthase, phosphrylisierung von Enzyme, Hormonfeisetzung)
      • Gt: Phototrasduktion
      • G12/G13: -> Rho (Modulation des Zytoskeletts)
    • Werden von Bakteriellen Toxine angegriffen (Choleratoxin, Persussistoxin)
    • Spezialfall: Protease-aktivierte GPCRs (mit anschliessender Autaktivierung)
    • Desensitisierung von GPCRs möglich, relativ häufig, mechanismen unklar
    • Wirkung von Pharmaka:
      • Agonistisch (eg Morphin)
      • Komp. Antagonistisch (eg β-Blocker)
      • Partieller Agonismus: Agonistisch aber schwächere Wirkung als endogener Ligand (kann bei hohen Konzentration Antagonistisch wirken)
    • Funktion als Monomere/Homodimer (die meisten) oder als Heterodimer
  • Kinase-gekoppelte Rezeptoren (Minuten)
    • Rezeptor besitzt selbst Tyrosinkianseaktivität (Cross-Aktivierung)
    • Rezeptor assozierte Tyrosinkinasen: werden rekrutiert und leiten Signal weiter
    • Auch Serin/Threonin-kinasen
    • Rezeptor für Wachstumsfaktoren (->Ras) und Zytokin (-> Jak)
  • Nukleäre Rezeptoren (Stunden)
    • Steroidhormone, Schilddrüsenhormone
    • Lipohile Liganden, Rezeptor meist in Zytoplasma
    • Dimerisieren und translozieren in den Zellkern -> Beeinflussung der Genexpression

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)

• Unerwünschte Arzneimittelereignis (UAE): alle unerwünschte Ereignisse bei korrektem oder unsachgemässem Einsatz
• UAW: bei üblichen Dosen
  • Schwerwiegend: Tod, lebensbedrohliche Situation, bleibende oder schwere Schäden, kongenitale Schädigungen, Hospitalisation
• Hinweise auf kausalen Zusammenhang: zeitlichkeit, bekannte NW, Ausschlus anderer Urasche, Positiver Dechalenge/Rechalenge, Medikamentenspiegel
• Kriterien zu Wahrscheinlichkeit:
  • Sicher: zeilichkeit + Besserung nach Absetzen + Rechalenge positiv
  • Wahrscheinlich: zeitlichkeit + kein anderer Grund
  • Möglich: zeitlichkeit + anderer Grund möglich
  • Unwahrscheinlich: oben nicht erfüllt
  • Nicht Klassifizierbar: fehlende Information
• Typ A (augmented): erklärbare durch pharmakologisch Wirkung (vorhersehbar, 80% der Fälle, selten schwerwiegend)
• Typ B (Bizarr): Gegenteil von oben
• Häufige involvierte Substanzen bei gewissen genetischen Prädisposition für UAWs: Phenytoin, Neuroleptika, Barbiturate, Penizilline, Chinin, Jod, Insulin, etc...
  • Oft Hautreaktion
• Prophylaxe: Berücksichtigen von RF, vermeiden von Polypharmazie
• Therapie:
  • Überdosierung (meist Typ A): Elimination beschleunigen
  • Bei Typ B: symptomatische Behandlung
• RF für UAE: Polypharmazie, Niere-, Leberinsuffizienz, Alter, Allergien, Pharmakogenetik, Therapie-assoziert (Dauer, Applikationsweg)
• Schwerwiegende und neue UAE sind meldepflichtig, Vermutung eines kausalen Zusammenhang genügt
• Ätiologie des akuten Leberversagen in den USA: Paracetamol!
  • Metabolit bindet covalent an macromoleküle (toxisch für DNA)
  • Verstärkt bei chronischem Alkoholismus (weil CYP2E1 induziert)
• Arzneimittelinteraktionen:
  • Falls meherere Stoffe die gleichen Enzyme verwenden, oder ein Stoff ein Enzym hemmt oder induziert
  • Achtung Cyklosporine (bei Transplantation) und Johanniskraut, CYP3A4!
  • Multidrug Resistance Gene Product 1 (MDR1)
    • Pumpt Stoffe wieder zurück in GIT
    • Substrate: Cyclosporine, Corticosteroide, Digoxin, β-Blocker
    • Induktoren: Rifampicin
  • CYP3A4
    • Susbtrate: Statine, Calciumantagonistem, Chinidin, Lidocain, Phenprocoumon, Amiodaron
    • Hemmer: Makrolide, Azole, Cimetidine, Proteaseinhibitoren, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Grapefruitsaft (nur im Darm)
  • Ritonavir/Lopinavir induzieren Metabolismus von Methadon (Achtung bei absetzen von HAART
  • Achtunge bei QT-verlängernde Medikamente (viele) bei Alten oder Metadon-einnehmer

Pharmakogenomik

• Pharmakogenomik: gesamtes Genspektrum dass die Rektion definiert
• Pharmakogenetik: vererbte Unterschiede
• Erwartungen: verbesste Wirksamkeit/Sicherheit, individualisierte Dosen, Krankheitsverständniss, Arzneimittelentwicklung, Kostensenkung
• Hype: Genome wide approach
• SNPs bilden Mutationsmarker -> Fingerprint
• Einfluss auf Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Krankheits-Genotyp, Komorbiditäten
• Pharmakogenetik der Arzneimiteelmetabolisierende Enzyme:
  • Poor metabolizer (PM), intermediate metabolizer (IM), extensive metabolizer (EM), ultrarapid metabolizer (UM)
  • CYP2D6: 70 Allele, 5 verantwortlich für 95 der variabilität
    • Substrate: Betablocker , Tamoxifen (aktivierend zu Endoxifen (gegen Mamma-Ca, PM erreichen nicht erwünschte Plasmakonzentration)), Antidepressiva, Antipsychotika, Kodein (aktivierend zu Morphin)
    • PM bei Kaukasier: 10%, PM bei Asianten < 1%
  • CYP2C9: 2 häufige variante Allele
    • Substrate: Tolbutamid, oral Antikoagulantien (CYP2C9 aktiviert Coumarine), Phenytoin, NSAID
    • PM bei Kaukasier: 7%, PM bei Asianten < 2%
    • 1/1 > 1/2 > 1/3 > 2/2 > 2/3 > 3/3
    • Coumarine (varfarin, Markoumar (Phenprocoumon)) inhibieren vit K cyklus -> Antikogulationen
      • Dosis kann mittels polymorphismus geschätzt werden
      • Ausserdem abhängig von VKORC1 (Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1) Polymorphismus (Target)
  • CYP3C19
    • Substrate: PPI, Cyclophosphamid, Clopidogrel (wird aktiviert)
    • Clopidrogel: irreversible Hemmung des ADP Rezeptor auf Plättchen (PM haben erhähtes Risiko auf Ischämische Erreignisse)
      • PM brauchen höhere Dosis
  • TPMT
    • 0.3% der Kaukasier sin homozygot mutiert
    • Bei Mutation kann 6-Mercaptourin (aus Azathioprin) nicht mehr richtig abgebaut werden und es entstehen mehr TGM (toxisch)
• Hypersensitivität auf Abacavir
  • Immunologisch mediert (bei Personen mit HLA-B*5701) -> Screening for Therapie
• Pharmakogenetik in der Onkologie
  • Einsatz von untershciedlichen monoklonale AK hängt von genotyp des Tumors ab
  • Therapie von Brustkrebs der HER2 exprimiert mittels Trastuzumab
  • Therapie von Melanom-Metastasen die BRAF exprimieren mittels Vemurafenib

Therapeutisches Durg Monitoring (TDM)

• Überwachung der Serumkonzentration von Medikamenten und anschliessende Dosisanpassung (Feedback)
• Blutkonzentration oft relative einfach messbar (Konzentration können anderswo anders sein + Kinetik!)
• Viele unterschiedliche Faktoren aus Kinetik, Dynamik und Genetik die Wikrung beeinflussen
• Indikation: Etablierte Konzentrations-Wirkung-Beziehung, Beobachten von Toxizitäten, Fehlende Wirkung, Erkennen von pharmakokinetischen Interaktionen, LeberI, NierenI
  • Langzeittherapie: Korrelationen bekannt, starke abhängigkeit der Konzentrationen, Metabolisierung abhängig von genetischen Polymorphismen, Metabolismus kann induziert oder inhibiert werden
  • Kurzzeittherapie: Hohe rate von akuter Toxizität, hohe Wichtigkeit der Zielwerte, schmale therapeutische Breite
• SS nach ca 4 Halbwertzeiten (93.25%) ab Änderung der Dosis -> Abwarten von 5 HWZ um zu messen
• Therapeutische Bereich beziehen sich meist auf die tiefste Konzentration (bei Schwankungen) -> Blutabnahme vor Abgabe
• Probenmaterial: Serum (meist), vollblut (falls intrazellulär), Heparin-, EDTA-Plasma
• Interpretation der Resultate
  • Abweichende Werte != Unwirksamkeit/Toxizität (Therapeutischer Bereich kann individuell variieren
  • Erschwert bei hoher Proteinbindung des Arzneimittel (Achtung bei erniedrigtem Albuminspiegel), TDM misst meist totale Menge
  • Aktive Metaboliten sollten auch gemessen werden
  • Dosisanpassung: D_neu = D_alt * K_neu/K_alt (gilt nicht für arzneimittel die nicht linear abgebaut werden)
    • Anpassung des Dosisintervals (vorallem bei zu hohen Werte): T_neu = ln(2)/(ln(K_alt)-ln(K_neu))
  • Weitere Faktoren beachten (Gewicht, Zeitpunkt Entnahme, Applikationsweg, Infusionsdauer, ...)
• Wichtig bei Cyclosporin (Viele Metaboliten)
  • Zyrkadiane Schwankungen
• Immunoessays oder chromatographische Methoden

Toxikologie

• Charakterisierung von Gefährdungspotential durch Stoffe
• Risikoabschätzung zusammen mit Beurteilung der Exposition
• Botulinustoxin hat sehr hohe Toxizität: LD_50 = 0.001 (50% der Personnen sind tot)
• Ethanol ist weniger giftig als Kochsalz
• Viele Neurotoxische Gifte (in-vitro-teste reichen nicht)
• Akute (unmittelbare Folgen) vs chronische (Langzeitfolgen, schlechteres Vermeidungsverhalten) Toxizität
• Problem in Humantoxikologie: limitierte Testmöglichkeiten (Ethik) -> Testmodelle und Epidemiologische Untersuchungen
  • Tiermodelle: Notwendig da viele Mechanismen
  • In-Vitro-System: können Tierexperimente zu gewissem Grade Entlasten
  • Problem: beschränkte Übertragbarkeit, Extrapolation schwierig
  • Langzeitfolgen schwer untersuchbar (Krebserregende Stoffe)
  • Nicht unbedingt linear Dosis-Toxizitäts-Beziehung (supar-linear, linear, sublinear, nicht-monoton (sinkt sogar, schutzwirkung))
  • Kausale zusammenhänge können bei Epidemiologisch Studien praktisch nicht nachgewiesen werden (Confounding)
  • Weitere problem: chronische Exposition im Niedrigdosisbereich oder Exposition ggü Stoffgemische
• Besonderheiten:
  • Auftretten von echten kumulativen Wirkungen (eg Gentoxische Kanzerogenese)
  • Aussergwöhnliche Lange Verweildauern (eg Blei, TCDD), meist bei lipophilen und metabolisch nicht umsetzbaren Stoffe
• Teilgebiete:
  • Fachliche: Arzneimittel, Gewerbe, Umwelt, Okö, Lebensmittel, Regulatorische, Forensische, Wehr
  • Nach Methodik
  • Nach Zielorgan
  • Substanzbezogen
• Toxikologie des Tabakkonsums (10% stirbt an Rauchen)
  • Gefährliche Inhaltsstoffe:
    • Herz-Kreis-Lauf-Gifte: Nikotin (Wirkung auch über ZNS/PNS)
    • Lungen: Stickoxide (Membranschäden)
    • Sauerstofftransport: Kohlenmonoxid, Blausäure
    • Potentiell krebserregende Stoffe:
      • Nitrosamine: Metabolit (H3C+) der an DNA-bindet (hoch elektrophil)
      • Aromatische Amine: Metabolit der an DNA bindet (hoch elektrophil)
      • Polyzyklische Kohlenwasserstoffe
      • Benzol
      • Styrol: Metabolit (Styrol7,8-oxid) der an DNA-bindet (hoch elektrophil)
      • Butadien
• Toxikologie des Alkoholkonsums
  • In sehr hohen Mengen verträglich
  • Gut in Wasser und Lipid löslich
  • Eher schlecht Ausscheidbar
  • Metabolisierung: Ethanol -> Acetaldehyd (Toxisch, Röttung, Herzkreislaufversagen) -> Acetat
    • Erster schritt: ADH, sätigt schnell (-> Gerichtsmedizin)
    • Zweiter schritt: ALDH kann gehemmt werdern (Antabus, Genetisch)
• Toxikologie der Insektizide
  • Chlorierte Kohlenwasserstoffe (DDT, Lindan): Verlängerte Öffnungszeit des SA Na-Kanal -> Lähmung, gute Selektivität
    • Problem: giftig auch für andere Organismen + Ansammlung in Nahrungskette -> erhöht Potenziel Konzentrationen
    • Malaria konnte damit in gewissen Regionen ausgerottet werden
  • Cholinesterase-Hemmstoffe -> Zu starke Erregung:
    • Alkylphophonate: Schlechtes Substrat für ACE aber lange Regerierung, auch giftig für Säuger, Pralidoxim als Antidot
    • Carbamate: langsame Wirkung, insektizide und humane Therapeutika, kann als Prophylaxe gegen Alkyphosphate gebraucht werden (Enzym besetzt), Obidoxim (regeneriert ACE) und Atropin (senkt AChE) als Antidot, gewisse chemische Waffen
  • Pyrethroide: gebräuchliche Insektizide, Naturstoff, SA Na-Kanäle (ähnlich zu DDT), niederige Toxizität für Säuger, schnellerer Metabolismus (2 Tage Elimination)
  • Relevante Unterschiede Insekten-Menschen: Körpertemperatur, Kanäle, Körpergrösse

Pharmakoepdemiologie und Arzneimittelsicherheit

• Risiko-Nutzen Bewertung ist wichtig -> Statistik!
• Achtung vor Bias (eg Reporting-Bias)
• Safety Signals: überzeugende Fallberichte, biologische Plausibilität, schwere UAW
  • Werden durch Arzneimittelbehörde gesammelt und interpretiert
• Randomisierten klinischen Studien
  • Ausschalten vom Confounding
  • Vergleich mit Gold Standard
  • Problem: Patientenzahlen, Dauer der Studie, Selektion der Patienten, != Realität, Kosten, Ethik
• Epidemiologische Studien
  • Verbessert durch elektr. Daten und Datenbanken
  • Grosse Fallzall möglich
  • Realitätsnäher
  • Günstiger und schell, keine ethischen Probleme
• Kohortenstudie
  • Können statistisch korrigiert werden für untersch. Faktoren
• Konzept zur Beurteilung der Arzneimittelsicherheit
  • Klinische Studien + Fallberichte + Pharmakoepidemiologie
• Grundlagen der Pharmakoepidemiologie:
  • Begriffe: Risiko, Prävalenz, Inzidenz, Relatives Risiko, Odds Ratio
  • Studiendesigns
    • Deskriptive Studie
    • Kohortenstudien: Exposed vs Non-exposed Kohorten dann betrachen des Outcome (cases, non-cases)
      • AR kann berechnet werden, link zu randomisierte Studien
    • Fall-Kontrol-Studien: Cases vs non-cases (controls) dann betrachten des Ursprungs (Exposed, non-exposed)
      • AR nicht Möglich da Expositionswahrscheinlichkeit unbekannt
      • Kontrolle über matching von anderen Faktoren
      • Bei seltenen Ereignisse: Odd Ration ~ RR
  • Probleme: teilweise unvollständige Informationen, keine Experimentelle Intervention mit Randomisierung, Confounding
    • Confounding Lösungen: Restriktion, Stratification, Matching, Statistisch

Vegetatives Nervensystem

• Cholinerges System
  • 1. Rezpetor: Nikotinisch
  • 2. Rezeptor: Muskarinisch
  • Wirkungen des Parasymatikus:
    • Miosis, Nahakkomodation, Tränensekretion, Senkung Kammerwasser
    • Bradykardie, neg. Inotropie Vorhöfe, Überleitungsgeschindigkeit runter
    • GIT-aktivitätssteigerung, (Glykogensynthese)
    • Bronchialmuskulaturkontraktion (KI bei Asthma Bronchiale, auch lokal), Bronchialdrüsensekretion
    • Harnabgang, Genitale Vasodilatation
• Adrenerges System
  • 1. Rezpetor: Nikotinisch
  • 2. Rezeptor: Adrenerg (mit Ausnahme Schweissdrüsen)
  • Wirkungen des Symatikus:
    • Mydriasis (α1)
    • Tachykardie, Inotropie (vorhof + Kammer), erhöhte Überleitungsgeschweindigkeit, alles β1
    • Vasokontriktion (α1), Vasodilatation (β2 - Skelett und Herzmuskel)
    • GIT-Hemmung, Speichel, Amylaseaktivierungm, Pankreas gemischt
    • Bronchialmuskulaturerschlaffung (β2)
    • Schweissdekretion (cholinerg)
    • Reninsekretion (β1), Harnverhalt
    • Uterus gemischt
    • Leberm Fettzellen, Skelettmuskel Stoffwechsel (β2)
    • Zentrale Feedback Hemmung über α2
• Nikotinische Rezpetor: Ach, Nichtselektive Kationenkanäle, Muskulärer und neuronaler Typ, auch im ZNS
• Muskarinischer Rezpetor: Ach, 7-TM, auch ZNS
  • M1, M3, M5: Gq, PLC rauf
  • M2, M4: Gi
• Adrenerge Rezproten:
  • α1: Gq -> PLC
  • α2: Gi (nur endokriner Pankreas, und GIT-Motilität)
  • β1: Gs (auf GMZ: erschlafend, vorallem Herz und Reninsekretion)
  • β2: Gs (auf GMZ: erschlafend)
• Katecholaminsynthese: Tyrosin -> DOPA -> Dopamin -> Noradrenalin -> Adrenalin
  • Abbau über COMT + MAO + ADH
  • Werden aktiv durch Zellmembran und in Vesikel transportiert

RAAS, NO, Endothelinsystem

• Tiefer renaler Perfusionsdruck/NaCL-Verarmung/β1R erhöhen Renin Ausschüttung im juxtaglomulären Apparat
• Renin fördert Umwandlung von Angiotensinogen zu Angiotensin I
• Angiotensin I wird mit ACE zu Angiotensin II
  • Annahme: ACE baut auch Bradykinin ab (Vasodilatator, Tockenerer Husten)
• Angiotensin II wirkt über AT1-Rezpetor:
  • Vasokonstriktion
  • Produktion von Aldosteron (NNR) -> Tubuläre wiederaufnahme von NaCl/H2O und Sekretion von K
  • Zentrale ADH Sekretion -> Sammelrohr wiederaufnahme von H2O
  • Zentral Sympatotonisch
• NO fördert Vasodilatation (cGMP)
  • Endotheliale und neuronale NO-Syntase
• Endothelinsystem:
  • Peptidhormon, ET1/2/3, gebildet durch Endothelin Converting Enzyme (ECE)
  • Vasokonstriktion, Rezeptoren ETA (glatte Gefässmuskulatur) und ETB (glatte Gefässmuskulatur, hat auch Vasodilatierende Komponente), Gq

Analgetika, Lokalanästhesie, Narkotika

• Formen: Spinal/Peridural (RM), Leitungsblock (Nervenfaser), Infiltrationsanästhesie (lokal)
• Nervensasern
  • Aα: Motoneuron
  • Aβ: Berührung/Druck
  • Aγ: Muskelspindel
  • Aδ: Temperatur/Schmerz
  • B: sympath. Postganglionär
  • C: Schmerz/sympath. Postganglionär
• Schmerz wird im Rückenmark mittels Glutmat übermittelt -> AMPA-/NMDA-Rezeptor
• Prostaglandin-synthese:
  • COX1/2 wandlen Arachidonsäure zu PGG2/PGH2
    • COX1: TZ, Magen, Niere, GM
    • COX2: Ubiquitär, gehemmt durch Glukokortikoide und Interleukine
    • Mehrere Schritte katalysiert
  • Prostaglandin Synthase wandeln diese weiter zu
    • Prostacyclin (PGI2): Vasodilatation, Hemmung der TZ
    • Prostaglandin (PGD2,PGE2,PGF2): Schmerz, Fieber, Entzündung, Hemmung Magensäure, Wehen, Na/H2O Ausscheidung
    • Thromboxane (TXA2): Vasokonstriktion, Aktivierung der TZ
• Leukotriene: allergische Reaktion (chemotaktisch, chemokinetisch, Bronchokonstriktion)
• Opioide
  • Opioidrezeptor: Gi, MOR, Hemmung der Neuronalen Aktivierbarkeit:
    • Aktivierung K-Kanäle (Hyperpolarisation)
    • Hemmung von Ca-Kanäle (Transmitterfreisetzungshemmung)
    • Hemmung cAMP
  • Endogen: POMC, Pro-Enkephalin
  • Zentral: dämpfend (teilweise Erregend (Euphorie, Miosis, Nausea, Bradykardie))
  • Peripher: spastische Ostipation, Bronchosekretion, Pyloruskontriktion, Harnverhalt, Juckreiz (Histaminfreisetzung)
• Tumor-Schmerztherapie: Stufe 1 (Nicht-Opioide, oral), Stufe 2 (schwache Opioide, iv), Stufe 3 (starke Opioide, peridural)
• Narkose
  • Ziel: Schmerzempfinden, Bewusstsein, Abwehrreflexe
  • Anforderungen: Steuerbarkeit, therapeutische Breite, Reversibilität
  • Kombination mit Prämedikation (Tranquillantien, Antihistaminika, Para-/Sympatolytika) und Muskelrelaxantien
  • Generelle Mechanismen: Verstärkung der Hemmung, Abschwächung der Erregung, Vermidnerung der Erregbarkeit
• Inhalationen abhängig von Verteilungskoeffizienten: Blut/Gas, Gewebe/Blut (eg Gehirn/Fett)
  • Hoche Blut/Gas Verteilungskoeffizienten: gute Löslichkeit im Blut, langsamere Konzentrationausgleich/Elimination
  • Tiefe Blut/Gas Verteilungskoeffizienten: umgekehrt
• Komplexe Umverteilungsmechanismen (Blut - Gehirn - Muskulatur - Fettgewebe)

Pharmakologie der Hormone

• Bedeutung: Substitutionstherapie, Hemmung endorkiner Drüsen, Verstärkung/Hemmung einer Hormonwirkung, Wirkung unphysiologisch Konzentrationen
• Biochemie:
  • Glykoproteine (TSH,FSH,LH,HCG)
  • Peptidhormone (ACTH, Prolactin, Somatotropin, Insulin, Calcitonin)
  • Von Aminosäuren abgeleitet (Adrenalin, Thyroxin)
  • Steroidhormone (NNR-Hormone, Sexualhormone): Intrazelluläre Rezeptoren (-> Genexpresiion (langsam))
• Negative Rückkopplung -> Achtung beim Absetzen von Therapien
• Hypophysenvorderlappen-Hormone
  • TSH -> T4/T3
    • Subsitutionsthearpie bei Hypothyreose
    • Supressionstherapie bei Struma
    • Thyreostatika: Carbimazol (Vorstuffe) und Thiamazol
    • Iodid hemmt Aufnahme (Kontraintuitiv)
  • Corticotropin (ACTH) -> Glukokortikoid
  • FSH/LH -> Pulsatile Gonadenaktivität
    • FSH-Substitution bei Infertilitätsbehandlung
    • LH-Substitution bei Ovulationsförderung und weiblicher Sterilität
    • HCG als SS-Test
    • Verminderung der Gonadenaktivität über GnRH-Antagonisten (Prostata-, Mammakarzinom, Pubertas praecox)
  • Prolactin -> Milchproduktion
    • Dopamin D2 Antagonisten für Abstillen
  • Somatotropin (GH) -> Anabolismus
    • Substitution bei Wachstumsretardierung
    • Antagonist bei Akromegalie
    • Somatostatin bei HVL-Tumor
• Hypophysenhinterlappen
  • Vasopressin (ADH) -> Antidiuretisch, in höheren Konzentrationen auch vasokonstriktiv
    • Substitution bei Diabeter insipidus, zusatz bei Lokalanästhetika
  • Oxytocin -> Wehen, Milchejektion
    • Substitution bei Geburtseinleitung, Stillschwierigkeiteen
    • Antagonist zur Wehenhemmung
• Steroidhormone:
  • Synthese aus Cholesterin -> Pregnenolon -> Progesteron
    • 11-β-Hydroxylase -> Aldosteron (+ Aldosteron-synthase) oder Cortisol (+ 17α-Hydroxylase)
    • 5-α-Reduktase -> Testosteron (+ 17α-Hydroxylase)
    • Aromatase -> Estradiol (+ 17α-Hydroxylase)
  • Cortisol:
    • Kohlenhydrat-, Fett-, Eiweissstoffwechsel
    • Entzündungshemmung (hemmt Expression pro-inflammatorischer Proteine und exprimiert anti-inflammatorische Proteine)
    • Immunspressiv
    • Zentrale Role bei Stress
    • Wasser- und Elektrolythaushalt: Mineralocorticoid Wirkung (wird in manchen Organe aktive geblockt), VitD antagonistisch (-> Ca-Eliminiation)
    • Hypothalamus Hemmung
    • Langzeittherapie: Infektanfälligkeit, Osteoporose, Muskelschwäche, Wachstumsstörung, DM, Hypertonie, Ödeme, Iatrogens Cushing-Syndrom
  • Mineralocorticoide (Aldosteron)
    • H2O-, Na-Retention
    • Reguliert durch RAAS
    • Substitutiontherapie bei prim. NNR-Insuffizienz
  • Androgene
    • Anabolewirkung, Sekundäregeschlechtsmerkmale, Psyche/Verhalten
    • Androgen Rezeptor, 5α-Reduktase verstärkt Wirkung, Aromatase wandelt in Esstradiol
    • Prostatakarzinom: Hemmung der 5α-Reduktase, oder Testosteronrezeptor Antagonist
    • Substitutionstherapie mit Analoga
    • Anabolica Derivate mit vorwiegender anaboler Wirkung
  • Estrogene:
    • Entwicklung der Geschlechtsorgane, Menstruationszyklu, Ca-Resorption und Einbau in Knochen, FS-Metabolismus, Proteinanabolismus
    • Orale Kontrazeptiva (unterdrückung von FSH), Substitutionstherapie
  • Gestagene (Progesteron)
    • Endometriumentwicklung, Vagina Epithelium, SS, metabolische Wirkung
    • Orale Kontrazeptiva, Substitutionstherapie, Anti-Gestagen zum SS-Abbruch
  • Orale Kontrazeptiva
    • Unterschiedliche Kombinationen
    • Erhöhtes Risiko für Venenthrombose und Embolie
• Hormonwirkung auf Blut-Glucose
  • Insulin: fördert Aufnahme in Zellen, Glykogensynthese, hemmt Glykogenolyse/Gluconeogenesis
    • InsulinR: Tyrosinkinase
    • Glukose Sensoren in Pankreas B-Zellen -> Auschüttung (über cAMP)
    • DM I: fehlende Insulin produktion
    • DM II: felende Reaktion auf Insulin (meist Adipositas)
    • Coma Diabeticum: Hypo- und hyperglykämisch
    • Orale Antidiabetika: Biguanide (Insulinunabhängig), Sulfonylharnstoffe (verbessert Insulinsekretion), PPARγ-Agonisten
  • Glukagon: fördert Glykogenolyse/Gluconeogenesis
  • Adrenalin: fördert Glykogenolyse und hemmt Aufnahme von Zucker in zellen
  • Glukokortikoide: fördert Gluconeogenesis und hemmt Aufnahme von Zucker in zellen
  • GH: hemmt Aufnahme von Zucker in zellen

Neuropharmakologie

• Mensch und Tiere haben ähnliche gehirne, in beiden Fällen anpassungsfähig
  • Plastizität vorallem während Entwicklung (braucht aber Stimulus)
  • Kann mittels 2-Photonen Mikriskopie in-vivo beobachtet werden
  • Strukturänderungen sind Grundlage für Lernen und Gedächtniss (besser bei Jungen)
  • Neurorehabilitation!
• Hirnaktivität in-vivo registrieren und beeinflussen: FMRT, Transcranielle Magnetstimulation, PET, EEG, Fluoreszentomographie, Optogenetik (NZ mit Licht stimulieren bei angepassten Rezeptoren), 2-Photonen-Mikroskopie
• Neuropharmakologie: Medikamentenwirkung auf das NS (neurologisch)
• Psychopharmakologie: Medikamentenwirkung auf Psyche
• Bluthirnschranke spielt eine entscheidende Rolle (Stoffe müssen ZNS-gängig sein)
• Viele NW durch Effekte am PNS (cholinerg/adrenerg)
• Klassische Neurotransmitter
  • Acetylcholin: im ZNS aus basalem Vorderhorn und Hirnstamm -> Schafwachzyklus, REM, Vigilenz, Aufmerksamkeit
    • Aus Cholin mittels Cholin Acetlytransferase synthetisiert
    • Pharmakotherapie der Parkinson/Alzheimer Krankheit
    • Nicotin als Agonist: Dämpfung der Emotionen, Steigerung der Konzentration, Aktivierung des dopaminerge mesolimbischen Systems, Aktivierung des S.
  • Aminosäuren
    • Glutamat (80%): stimulierend, Exzitotoxizität möglich, wenig therapieansätze
      • Ionotrop: Benennung nach Agonisten
        • NMDA: Spannungsabhängig, auch durch Glycin stimuliert, Hohe Ca-Permeabilität, "Coincidence detector"
        • AMPA
        • Kainate
      • Metabotrop (mGluR): Modulation von NMDA/AMPA Rezeptoren, Regulation der Transmitterfreisetzung (Feedback)
    • Aspartat
    • Homocystein
    • GABA (15%): aus Glutamat mittels GABA-T, GABAA-R (ionotrop) und GABAB-R (metabotrop), hemmend, synchronisation von Netzwerke
      • Modulation von GABAA über Benzodiazepine: Schlafstörungen, Angsterkrankungen, Konvulsionen, Muskel-Relaxantien
      • Modulation von GABAB: Muskel-Relaxantien
    • Glycin
    • Taurin
  • Monoamine (Neurone im Hirnstamm lokalisiert und innervieren ganzes Gehirn, wichtig zur Regelung von kognitiven/emotionalen/motorischen/vegetativen Funktionen, bis auf 5HT-R alle metabotrop, Ziele von vielen psychoaktiven Substanzen)
    • Dopamin
      • Nigrostriatal, Mesolimbisch, Mesokortikale Bahnen
      • Parkinsonkrankheit: Degeneration der DA Neurone in Substantia Nigra
      • Schizophrenie: Neuroleptica hemmen DA-R
      • Psychostimulantien
      • Suchtmittel meist an Dopaminerge Transmission gebunden -> Belohnungssystem
    • Noradrenalin (Locus coeruleus)
    • Adrenalin
    • Serotonin (5HT, Raphe-Kerne, Regulation von Blutdruck/T/Appetit/SchlafWach/Motorik/Schmerzzeption/Emotionen, auch Peripher)
      • Antidepressiva hemmen NA/5HT wiederaufnahme
      • Halluzinogene (komplexe Wechselwirkung mit serotonerge und NA Transmission)
    • Histamin
• Nicht-klassische Neurotransmitter
  • Hormone
  • Neuropeptide
    • Neurohypophysär (Axytocin, Vasopressin), Hypothalamisch (GHRH, TRH, LHRH, CRF), Hypophysenvorderlappen (ACTH, TSH, Prolactin, GH, LH, FSH), Opioid-Peptide, Intestinale Peptide, Weitere
    • Synthese im Soma und axonaler Transport
    • Opioide: Endorphine, Enkephaline, Dynorphine, Nociceptin -> 3 Haupttypen von Rezeptoren (GPCR)
  • Purine (ATP, Adenosin)
  • Wachstumsfaktoren
  • Cytokine
  • Fettstoffderivate (Endocannabinoide)
  • Gase (NO, CO, H2S): können nicht gespeichert werden
• Ablauf der Neurotransmission: Aufnahme des Vorstuffemoleküls, Synthese, Speicherung, Ca-abhängige Freisetzung, Aktivierung von R, Inaktivierung durch Abbau oder Wiederaufnahme, Diffusion und Aktivierung von extrasynaptischen R, Wiederaufnamhme in Glia, Metabolismus
• ZNS-Störungen:
  • Viele betroffen, teuer, unklare pathophysiologische Mechanismen, meist symptomatisch Behandlung, genetische Prädispositione, schwierigkeiten im Tiermodel
  • Neurodegenerative Erkrankungen oft mit intrazellulären Proteinaggregate korreliert
  • Neurologisch Störungen: Hirnschlag, Hirnläsionen, Epilepsien, Chronische Schmerzkrankheiten, Schalfstörungen, Bewegungsstörungen
  • Neurodegenerative Erkrankungen: Alzheumer, Parkinson, Huntington, Amyothrophe Laterale Sklerose (ALS), Prionenerkrankungen
  • Autoimmune Erkrankungen: Multiple Sklerose (MS), Myasthenia gravis
  • Neuropsychologische/-psychiatrische Erkrankungen: Neuro-Entwicklungsstörung, Angsterkrankungen, Zwangsstörungen, Depression/Manie, Schizophrene, Drogen Abusus
  • Neuropharmaka: Symptomatische Behandlung, Prävention, Heterogene Wirkung, kombo mit klinischer Rehabilitation
  • Psychopharmaka: Beeinflussen Antrieb, Vigilenz, Stimmungslage, Denkvermögen, Bewusstsein, Erlebnisfähigkeit
    • Wirkung teilweise erst nach einigen Wochen
    • Tranquilizer (Anxiolytika, sedativa): hohes Suchtpotential
      • Behandlung von Angsterkrankungen und Shclafstörungen
      • Erhöhung der GABAergen Übertragung (Ethanol, Barbiturate, Benzodiazepine)
      • Zentrale Muskelrelaxantien, Narkotika
    • Antidepressiva (Thymoleptika)
      • Behandlung affektiver Störungen
      • Hemmung der Wiederaufnahme oder des Abbaus von Serotonin und NA (Truzyklische, Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), MAO-Hemmer)
      • Evtl. auch Lithium und Carbamazepin
      • Antriebssteigerung kan vor Stimmungsaufhellung auftretten (Suizidgefahr)
    • Antipsychotika (Neuroleptika)
      • behandlung der Schizophrenie
      • Dopamin D2-Rezeptor-Antagonisten (Phenothiazine, Butyrophenone)
      • Evtl. Clozapin, Rispedridon
    • Psychostimulation (Psychoanaleptika) hohes Suchtpotential
      • Beschränkte klinisch Anwendung (oft Missbrauch)
      • Nicotin, Coffein, Amphetamine, Cocain
• Sucht und Abhängigkeit:
  • Suchtmittel: erzeugt Abhängigkeit
  • Betäubungsmittel: Schmerzlindernde und bewusstseineindämpfende Stoffe
  • Psychotrope Substanzen: Verändern psychische Vorgänge/Abläufe, oft Suchtmittel
  • Toleranz: Kompensatorische Reaktion des Körpers gegen die Wirkung
  • Abhängigkeit
    • Physisch: Auftretten von Entzugssymptome
    • Psychisch: unwiderstehliches Verlangen (Extremfall: Craving)
    • Diagnose meist schwierig, Liste von Kriterien (Zwang, Kontrollfähigkeit, Entzugssymptome, Toleranz, eingeengtes Verhaltensmuster, Vernachlässigung)
  • Positive emotionale Verarbeitung: Striatum (insb. Nucleus Accumbens), + Neokortikale Regione und Hippocampus
    • Vorallem DA
    • Wird besonders auch durch Erwartung auf Belohnung gefördert
    • Suchtmittel erobern das endogene Belohnungssystem, Lernprozess (konditioniertes Lernen!), Veränderung der Genexpresion

Asthma, COPD

• Topische Applikation über Inhalationsthearpie, Teilchengrösse ist entscheidend
  • Kann verschluckt werden (-> Systemische Aufnahme)
• Verminderung des Tonus der glatten Muskulatur durch cAMP
  • β2-adrenerg: auch leicht durch glukokortikoide stimuliert, Vasodilatation
  • M3 (Dopamin), H1 (Histamin), CysLT1 (Leukotriene): Ca2+ EInfluss -> Vasodilatation
  • A1 (Adenosin): Vasokonstriktion
• COPD und Asthma führen beide zu Entzündung, Auslöser und Natur der Entzündung aber verschieden
  • Therapie bei Asthma: Allergenkarenz, Bekämpfung der Allergie und Entzündung, Erweiterung der Bronchien, Hemmung der Schleimproduktion
    • Prophylaxe und Bedarfstherapeutika (bei Anfall)
    • Kurzwirksame-Bronchodilatatoren -> Inhalative Kortikosteroide -> lanf-wirksame β2-sympatomimetika, Leukotrien-Hemmer, Theophylin -> Orale Kortikosteroide, immunsupressive/modulatorische Therapie
  • Therapie bei COPD: Vermeidung von Risikofaktoren, Pharmakotherapie, Rehabilitationstherapie
    • Kurzwirksame-Bronchodilatatoren -> Langwirksame-Bronchodilatatoren -> Inhalative Kortikosteroide
• Histamin: Biogenes Amin, Degranulation von Mastzellen durch IgE, H1-3 Rezeptoren
• Andere Ansätze:
  • Prostaglandin Reduktion: Glukokotikoide
  • Leukotriene Antagonisten
  • Immunmodulation (IL, Adhäsionsmolekülre, IgE)

Glukokortikoide

• Nebennierenrinde, durch ACTH stimuliert, Zirkadiane Schwankungen, Regulation der Genespression über GR, effekt auf MR
• Negative Rückkopellung zu Hypothalamus und Hypophyse, kann zu Atrophie führen, Achtung bei Absetzen
• Einfluss auf Stoffwechsel, Rolle bei Stress, Entzündungshemmende und immunsupressive Wirkung, Wasser und Salz Retention über MR
  • Wirkung auf MR gehemmt durch 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase (-> Cortison) in Niere/Plazenta(OK in SS), umgekehrt in Leber
  • GR: Stimulation der Gentrakription von anti-inflammatorische Proteine, Hemmung NF-kB (->Eicosanoide), Hemmung von MAPL-Phosphatase1
• Viele Entzündungsfaktoren fördern Ausschüttung von CRH im Hypothalamus
• Unterschiedliche Anpassungen am Cortisol:
  • Erhöhung/Verminderung der Bindung an GR/MR
  • Längere/kürzere Wirkung
• Anwendung: Substitutionstherapie, Allergien, Entzündungen, AIE, Transplantationen
  • Wenn möglich topische Anwendung (Inhalation, topisch auf Haut, Depot-Präparate)
• Trennung der anti-inflamatorischen von der metabolische Wirkung fast unmöglich (gleicher Rezeptor)
• Wiele NW bei Langzeittherapie (iatrogenes Cushing-Syndrom, Atrophie der NNR, Gewöhnung und Sucht)